非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病研究進展

李娜，趙成玉

(1.青海大學，青海 西寧；2. 青海大學附屬醫院，青海 西寧)

0 引言

隨著人們生活水平的提高及飲食結構的改變，加之平日缺乏運動，這種生活方式的改變即可造成機體血壓、血脂、血糖等各項指標異?；蛏?，非酒精性脂肪肝的患病率也逐年增高，并且患病人群趨于年輕化，甚至兒童階段即有發病。非酒精性脂肪肝患病率僅次于病毒性肝炎，成為威脅我國公民健康的第二大疾病[1]。而70%的非酒精性脂肪肝合并有2 型糖尿病，故研究非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)相關發病機制，可更好地預測非酒精性脂肪肝的發病，控制管理好T2DM 患者的血糖，提供治療依據及新的診療思路。

1 非酒精性脂肪肝病流行病學

非酒精性脂肪肝發病與肥胖相關，越來越多患有肥胖癥的人群使非酒精性脂肪性肝病患病率大幅上升，據估計，非酒精性脂肪肝存在于20%-30%的成人中[2]。在我國的患病率為15-30%[3]，非酒精性脂肪肝在總人群中的報道從11%到46%不等[4-5]。85%的非酒精性脂肪肝患者中至少有1/3 患者存在代謝風險因素，NAFLD 患者的肥胖率為61%-100%，血脂異常的患病率為27%-67%[6-8]。所以NAFLD 仍然是個全球關注的重要公共衛生問題。

2 非酒精性脂肪肝病與2 型糖尿病

2 型糖尿病是一個具有挑戰性的全球公共衛生問題，具有較高的患病率及出現合并癥的風險[9-10]。全球2 型糖尿病患病率估計為6.4%，特別是發展中國家未來T2D 的流行率會大幅上升[11]。患有NAFLD 且合并T2D 的患者與T2D 不患有NAFLD 的人相比，往往合并組會擁有更多嚴重的代謝紊亂，包括內臟脂肪堆積和胰島素抵抗，及更嚴重的血脂異常疾病和較高水平的炎癥產物，例如白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)[12-14]。T2D 是NAFLD 患者疾病進展和不良預后的危險因素，NAFLD 和T2D 患者可進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，T2DM 患者合并NASH 占12.2%，在無T2D的人群中NASH 占4.7%，肥胖的T2DM 患者中NASH 占21-40%[15]。因此，T2D 與肥胖被認為是NAFLD 晚期進展為肝纖維化的危險因素，糖尿病的早期預測對疾病預防至關重要。

3 非酒精性脂肪肝與血脂代謝

NAFLD 是由于脂質生成(即脂肪酸攝取和從頭脂肪生成)與脂質分解(即線粒體脂肪酸氧化和作為極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒的組成部分)之間的不平衡，甘油三酯在肝細胞的細胞質中積累[16]。由于氧化不足和VLDL 分泌不足，過量的熱量攝入導致非酯化脂肪酸從脂肪內臟組織溢出到異位脂肪儲存(即肝臟)。外周脂肪組織中的外周脂肪分解，胰島素抵抗加重，是大多數肝臟脂質的來源，但從頭脂肪生成也在NAFLD 的發病機制中起著重要作用[17]。由于各種因素導致肝細胞內甘油三酯及游離脂肪酸合成增加，而游離脂肪酸清除減少，肝細胞內甘油三酯合成與分泌之間失去平衡，最終導致以中性脂肪為主的脂質在肝細胞內過度沉積形成脂肪肝[18]。

4 非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗

NAFLD 發病機制是復雜的，其中鐵一直被認為在NAFLD和胰島素抵抗的發病機制中起作用。鐵作為人體必需微量元素，主要在肝臟中代謝，過量的鐵也會在肝臟內堆積，造成肝損傷。研究發現血清鐵蛋白水平與患糖尿病的風險呈正相關，提示鐵超載可能在糖尿病的惡化中起重要作用。研究發現，鐵代謝紊亂的現象存在于多種肝臟疾病中，過量的鐵沉積可加速肝纖維化和肝硬化的進程[19]。原發性非酒精性脂肪肝與潛在的胰島素抵抗有關，胰島素抵抗加重是大多數肝臟脂質的來源，胰島素抵抗可促進肝脂質蓄積造成肝損傷。肝內脂肪的積累在肝臟水平上改變胰島素信號，促進糖異生，然后促進高血糖并增加T2D 的風險[20]。研究表明：JNK1(也稱為MAPK8)信號通路可能在胰島素抵抗和NAFLD 兩者的發病機理中起主要作用。JNK1 被血清游離脂肪酸激活，細胞因子(例如TNF)和高脂飲食可引起野生型小鼠體內內質網應激[21-22]。而激活的JNK1 可能誘導胰島素抵抗，直接通過胰島素的磷酸化受體底物1 在抑制位點誘導促炎細胞因子直接進入靶細胞中誘導胰島素抵抗[23-24]。而胰島素抵抗加劇代謝異常，包括血脂異常和肥胖[25]，從而促進NAFLD 的進展[26]。

5 鐵超載與胰島素抵抗

鐵超載(Iron overload)，或者稱為鐵負荷，是指由于遺傳因素或病理條件下鐵攝入過多，導致機體出現一系列病理變化，特別是肝、腎損傷，是一種常見的代謝綜合征。鐵在維持正常生理狀態方面起著重要作用，包括氧氣的運輸和儲存，細胞色素和各種金屬酶的合成[27]，大約30%的鐵以血清鐵蛋白和含鐵血黃素的形式儲存在體內，血清鐵蛋白水平反映人體內鐵儲存狀況。血清鐵蛋白水平升高是代謝綜合征獨立的危險因素，有研究表明：IR 可能與升高的鐵蛋白有關，以往的研究沒有考慮飲食的影響，作為混雜因素，血清鐵蛋白水平可能受飲食習慣的影響[28]，大多數飲食中以富含血紅素鐵的紅肉為主，血紅素鐵為亞鐵不經過腸道鐵的還原，而直接被小腸吸收，能更容易地被吸收。有研究提示：血紅素鐵與血清鐵蛋白濃度呈正相關[29]。血清鐵蛋白與胰島素抵抗呈正相關，表明鐵過載可能是胰島素抵抗的原因之一。NAFLD 與肝臟鐵超載(HIO)相關的臨床觀察表明，鐵誘導的氧化應激可能與NAFLD 的病理有關，肝素是一種抑制十二指腸膳食鐵吸收的肝臟激素，在NAFLD 患者中經常觀察到肝素表達減少，并被認為是HIO 的原因之一。有動物實驗證明，飲食性補鐵使小鼠體內肝臟鐵和血清Hepcidin 增加了5 倍，空腹血糖值上升了40%，甘油三酯水平增加了3 倍[30]，由內臟脂肪組織基因表達分析表明，富鐵飲食上調了鐵基因和脂肪因子的表達，從而促進胰島素抵抗，同時鐵超載可能引起氧化應激，ROS(活性氧)的釋放和半胱氨酸蛋白酶的激活，可能是胰島素抵抗的原因[31]。

6 展望

研究非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病的相關關系，可為NAFLD 合并T2D 患者提供早期干預手段及治療方向，但其相關病因及機制較為復雜，因此，我們需要查閱更多文獻，開展更多的臨床試驗來進一步探究。