造血干細胞移植治療常見血液病的研究進展

王旖婷，莫武寧

(1.桂平市人民醫院 檢驗科，廣西 桂平；2.廣西醫科大學第一附屬醫院 檢驗科，廣西 南寧)

1 地中海貧血(TM)

1.1 TM 及其非移植治療方案概述

地中海貧血又稱海洋性貧血，是一種常見的常染色體陰性單基因遺傳病。由于珠蛋白生成障礙導致的溶血性貧血疾病，遺傳基因的缺陷，使得一種或一種以上珠蛋白鏈合成缺失或不足，從而導致的貧血或病理狀態[7]。到目前為止，全世界有8 千多萬人患有地中海貧血 (以下簡稱地貧)，每年有6 萬多名兒童在出生時就患有這種疾病[8]。上個世紀初期[9-10]，地貧患者因為缺乏有效治療方法，通常在12 周歲以前就已經死亡，輸血治療和定期除鐵治療自上個世紀80 年代年開始漸漸廣泛應用于臨床，提高了患者的生存質量及延長了生命周期，但該治療方法需要消耗大量的社會資源，同時給患者帶來沉重的經濟負擔，且長期輸血容易使鐵沉積造成體內臟器損傷，亦會增加如CMV、HIV、HBV 等的感染風險。除上述治療方法外，使用藥物誘導珠蛋白鏈增加HbF 的表達，可減輕患者貧血癥狀，減少輸血需求，但藥物誘導基因表達，同樣會產生許多副作用，還會損害內臟器官。中醫中藥治療地貧取得了顯著的療效。我國中醫學者以“腎生髓，髓生血”的治療理念為基礎，提出了補腎養肝、補精生血、健脾益氣、祛邪祛黃的治療原則[11]。中國人民解放軍 303 醫院采用復方中藥“益髓生血顆粒”治療β 地貧，有效率分別為78.9%和89.45%，大部分患者癥狀明顯減輕[12]。同時中藥來源豐富，副作用少，為中西醫聯合治療地貧奠定了基礎。基因治療是新興的能根治地貧的方法，但由于該療法仍處于試驗的早期階段，還需要更多時間和病例來驗證其長期療效和安全性，目前，對00 使用基因療法，效果并不明顯[13]。

1.2 造血干細胞移植治療TM

近年來隨著HSCT 技術的不斷進步，運用HSCT 治療地貧取得了較好的效果，除HSCT 外，目前沒有其他方法能徹底治愈地貧。

1.3 HSCT 治療TM 的適應癥

HSCT 主要適用于輸血依賴型地貧，治療目的是讓患者過上正常的生活，不再依賴輸血。

1.4 移植方式的選擇

自體HSCT 治療地貧無效。目前，治療重型β 地中海貧血最成功的方法是異基因造血干細胞移植 (allo-HSCT)[14-16]，可顯著改善HSCT 患者的貧血癥狀，同時，輸血治療使患者體內鐵沉積造成體內臟器損傷的風險也能得到避免，也減輕了除鐵治療給患者帶來的經濟壓力。Yamanaka 等[17]最早在2006 年報道利用病毒載體將4 個轉錄因子 (Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc) 轉入已經分化的體細胞中，經去分化后成功收獲一種多能干細胞，并稱之為誘導多能干細胞。誘導多能干細胞移植多應用于重型β 地貧的治療，患者突變基因會在去分化為誘導多能干細胞或誘導多能干細胞分化為造血干細胞過程中借助基因編輯技術進行修正，得到正常的造血干細胞后回輸到患者體內進行治療[18-19]。不同類型的干細胞移植增加了治療的可選擇性。因此，根據患者情況選擇合適的移植類型，減少移植并發癥，提高HSCT 治療地貧的療效。

2 白血病

2.1 白血病及其非移植治療方案概述

白血病是造血系統的一種惡性腫瘤疾病。一系列造血細胞，主要是髓系的前體細胞，未成熟或增殖失控，并呈現惡性克隆增殖和積累在骨髓和其他造血組織，侵犯肝、脾和淋巴結，最終侵犯和破壞全身組織器官，抑制正常造血功能[20]。臨床表現為感染、貧血、出血及組織器官浸潤癥狀。目前白血病的非移植治療方法主要有化學治療和靶向治療等。化療可以緩解白血病癥狀、延長患者生存期，但單一藥物化療有其局限性：(1)在殺死腫瘤細胞的同時，也會損傷正常細胞；(2)化療藥物有效劑量大，毒副作用明顯；(3)隨著化療次數增加，白血病細胞對化療藥物易產生耐藥性。隨著免疫學、細胞/分子遺傳學及分子生物學的發展，白血病靶向治療研究迅速發展，針對白血病干細胞(LSC)的治療靶點越來越多。從理論上來說，徹底清除LSC，能徹底治愈白血病，但針對LSC 的靶向治療藥物的長期療效仍不明確，需要通過臨床研究進一步驗證[21]。

2.2 造血干細胞移植治療白血病

HSCT 治療白血病的適應癥：低危和部分中危白血病可通過自體造血干細胞移植治療達到長期無病生存。近年來，隨著移植技術的進步，白血病預后的逐步改善以及高分辨基因配型技術的發展，部份中危及高危白血病的主要治療手段是allo-HSCT，allo-HSCT 技術在我國得到了顯著發展[22-25]。

2.3 移植方式的選擇

白血病是血液系統最常見的惡性疾病。國際骨髓移植登記處(IBMTR) 的統計資料顯示[26]，自體HSCT 治療白血病的復發率顯著高于allo-HSCT。與單純化療相比，allo-HSCT 能顯著提高患者的總體生存率和無病生存率，徹底治愈白血病，其機制如下：(1)大劑量預處理細胞毒作用，能殺傷體內白血病細胞，減少腫瘤負荷；(2)移植后，由于移植物抗白血病(Graft Versus Leukemia，GVL)效應的建立，進一步清除殘留的癌細胞，減少疾病復發[27]。allo-HSCT 根據供受者間有無親緣關系分為非親緣相關allo-HSCT 和親緣相關allo-HSCT。親緣相關allo-HSCT 根據供受者間HLA 的相合程度分為親緣全相合allo-HSCT 和單倍體造血干細胞移植。親緣全相合供者通常作為首選，由于我國的計劃生育政策，親緣全相合供者越來越難尋得。單倍體HSCT 由于非相關供體諸多的不確定因素而成為一種新的移植方法。單倍體HSCT 有以下優勢：(1)父母子女間HLA 單倍體匹配的概率為100%，兄弟姐妹間HLA 單倍體匹配的概率為50%；(2)親屬間干細胞供體依從性較高，意愿強；(3)供受體間不受種族和地區的限制。根據國外相關文獻報道[28]，親緣單倍體allo-HSCT 的總體療效與親緣全相合allo-HSCT 相似。周金旭[29]對骨髓聯合外周血單倍體相合造血干細胞移植治療白血病的效果進行研究，結果顯示聯合治療方案的效果優于單純骨髓單倍體相合造血干細胞移植治療。當無合適親緣供者時，非親緣allo-HSCT 成為治療白血病的主要手段。由于非親緣allo-HSCT發生GVHD 及植入失敗的可能更大，嚴重感染的發生率更高，因此提高GVHD 的防治水平，進一步降低移植相關并發癥，是提高allo-HSCT 治療白血病的重要途徑。

3 再生障礙性貧血(AA)

3.1 AA 及其非移植治療方案概述

AA 是一種骨髓造血功能衰竭癥，有多種病因和發病機制，以骨髓有核細胞增生低下、全血細胞減少和貧血、貧血引起的出血和感染為其主要臨床表現[30]。AA 的非移植治療方法主要包括支持治療和免疫抑制治療(IST)。支持治療包括：對患者進行反向隔離；給需要輸血的患者輸成分血；使用抗生素預防細菌和真菌感染；保護心、肝、腎等重要臟器功能；使用粒細胞集落刺激因子進行短期治療等。支持治療的目的是預防和治療血細胞減少，減少并發癥的發生；IST 屬于病因治療，目的是補充減少和替換受損的干細胞，避免進一步受到損害，同時使剩余的正常和受損的造血干細胞恢復造血功能[31]。IST 除適用于依賴輸血的非重型再障外，還適合年齡在40歲以上的SAA 和極重型再障(very severe aplastic anemia，VSAA)患者或40 歲以下但無人類白細胞抗原(HLA)相合、無同胞兄弟姐妹的SAA 或VSAA 患者。但該方法存在治療無效、復發及繼發克隆性疾病如MDS、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、AML 等問題。

3.2 HSCT 治療AA

3.2.1 適應癥

迄今為止，可徹底治愈AA 的唯一方法是HSCT，患者的長期生存率高，達70%～90%，治療反應穩定，可以快速恢復造血，對于完全緩解的患者，不需要再繼續進行治療，生存質量高，很少患者會發生骨髓增生異常綜合征和急性髓性白血病等克隆性演變[32]。HSCT 治療AA 的適應證包括：1、40 歲以下且有HLA 相合同胞供者的SAA、VSAA；2、依賴成分輸血的NSAA。

3.2.2 移植供體的選擇

對于年齡＜40 歲且臟器功能良好的AA 患者首選HLA全相合同胞造血干細胞移植(MSD-HSCT)。MSD-HSCT 的優點在于：干細胞植入率高，患者并發癥少、存活率高和移植相關死亡率低等。具有HLA 全相合同胞供者的年輕患者，約90%經HSCT 治療后，重型AA 可獲治愈。然而，隨著我國獨生子女的家庭增多，目前只有約30%的患者能找到HLA 相合同胞供者。因此，HLA 全相合的無關供者(MUD)移植可作為無HLA 相合的同胞供者且IST 治療無效患者的后續治療選擇。隨著移植技術的提高，MUD-HSCT 的療效明顯提高，目前已經取得和MSD-HSCT 類似的效果。戚永磊[33]等研究顯示BM 與PBSC 聯合移植具有GF 發生率低、中性粒細胞植入快、GVHD 發生率低、無病生存率高等優勢。我國由于政策的限制，對于無關供者僅允許采集PBSC 進行移植，在一定程度上制約了AA 的移植療效。而Haplo-HSCT 只要求供受者間一條HLA 染色體相同，作為SAA 移植治療的有效替代手段，越來越受到重視。近年來Haplo-HSCT 治療AA 的療效明顯提高，國內外移植中心研究發現，Haplo-HSCT 治療AA的療效與MUD- HSCT 和MSD-HSCT 相近[34-35]。研究表明，造血干細胞與非造血干細胞共輸注治療SAA 具有協同作用，除了能加快造血干細胞的植入和加快造血的恢復外，還能有效預防急慢性GVHD 的發生[36]。

4 骨髓增生異常綜合征(MDS)

4.1 MDS 及其非移植治療方案概述

MDS 已被世衛組織 (WHO) 納入惡性血液腫瘤范疇，起源于骨髓造血干細胞，具有惡性克隆性，外周血細胞不同程度的減少，骨髓造血細胞成熟障礙，同時有明顯的形態異常，容易發展為急性髓細胞白血病(AML)[37-41]。MDS 高發于老年人群，其發病率隨著年齡增長逐漸增高，診斷時中位年齡約70 歲。根據國際預后評分系統(IPSS)，把MDS 分為4 個等級：低危、中危1、中危2 和高危。MDS 具有高度異質性，疾病危險度分層決定了其治療方案的選擇。MDS 患者的非移植治療方案包括非高強度治療和高強度治療。非高強度治療主要包括刺激造血、成分輸血、祛鐵治療、抗感染、免疫調節及免疫抑制治療等；高強度治療主要包括藥物、化療等。

4.2 造血干細胞移植治療MDS

4.2.1 HSCT 治療MDS 的適應癥

HSCT 是迄今為止唯一能夠治愈MDS 的方法，但移植相關死亡率高，并不適合大部分 MDS 患者[42]。HSCT 治療MDS的適應癥包括[43]：病情不穩定的低危、中危組或病情穩定的中危組，年齡小于等于55 歲或身體狀況良好(ECOG0，1，2)者；中危與高危組患者，年齡小于等于55 歲或身體狀況良好者。非清髓allo-HSCT 或減低劑量預處理(reduced intensity conditioning，RIC)的allo-HSCT 對年齡大于55 歲、身體狀況良好的患者是可行的。

4.2.2 移植供體的選擇

De Witte 等[44]比較了接受自體造血干細胞移植和allo-HSCT 患者的生存差異，發現allo-HSCT 組的4 年無病生存率和復發率明顯優于自體造血干細胞移植組。由于MDS 好發于老年人群，大部份患者要么沒有同胞兄妹，要么是年老體弱的同胞兄妹，大大限制了移植物的來源。EBMT[45]的分析表明，臍帶血可作為MDS 患者的移植來源，但與其他類型供者相比，以臍帶血作為干細胞來源的高風險MDS 患者的無病生存率明顯較低。Wang 等[46]研究表明，單倍體移植治療MDS與同胞全相合移植療效相近。Khoan 等[47]研究表明，單倍體移植治療MDS 與非血緣相合移植療效相近。近年來，臍帶血移植和單倍體相合移植治療MDS 的療效有了顯著提高，然而，HLA 同胞相合供者仍然是MDS 患者的首要選擇，其次是非血緣相合供者。盡管allo-HSCT 是根治MDS 最好的辦法，然而實際上接受allo-HSCT 的MDS 患者長期無病生存率僅有30%～40%，而移植相關死亡率與之大體相同甚至更高，幸存者仍需長期面臨cGVHD 的風險[48-49]。

5 非霍奇金淋巴瘤(NHL)

5.1 NHL 及其非移植治療方案概述

NHL 是一組原發于淋巴結和(或)淋巴組織的血液系統惡性腫瘤，它具有不同的組織學特點和起病部位，約占所有惡性淋巴瘤的90%。主要臨床表現是無痛性淋巴結病，可侵犯包括淋巴結在內的全身多種組織和器官[50]。目前，聯合化療和化療聯合靶向藥物治療是NHL 主要的非移植治療方案。NHL 的傳統化療方案是CHOP，即環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松。對于淋巴母細胞淋巴瘤、經典型套細胞性淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、非 ALK+的外周 T 細胞淋巴瘤、“doublehit”淋巴瘤等侵襲性強、進展快的NHL，CHOP 方案的效果并不理想[51]。

5.2 HSCT 治療NHL

5.2.1 適應癥

Auto-HSCT 適用于對化療敏感復發NHL 患者；allo-HSCT 適用于前期大劑量化療療效不佳的年輕患者或auto-HSCT 挽救治療失敗的患者。

5.2.2 移植供體的選擇

Auto-HSCT 在NHL 的治療中有一定的療效，患者的無進展生存時間(PFS)可得到提高，但與常規化療相比，auto-HSCT 并不能延長NHL 患者的總生存時間(OS)，且對于復發難治性NHL，效果并不理想。復發是auto-HSCT 后NHL 患者最常見的死因。allo-HSCT 提供了移植物抗淋巴瘤(GVL)效應，可清除殘存病灶，降低移植后復發率；但allo-HSCT 清髓性(MA)預處理的毒性大，增加了非復發死亡(NRM)的風險。近年來，隨著技術的不斷進步和新藥的應用，減低劑量預處理(RIC)/非清髓性(NMA)預處理方案被越來越多地用于NHL 的臨床研究。RIC/NMA allo-HSCT 通過GVL 效應降低了移植后的復發率，同時也避免了MA allo-HSCT 高的NRM風險[52]。盡管如此，移植后復發及NRM 仍很高，如何降低auto-HSCT 的復發率和allo-HSCT 的移植相關死亡率仍是未來研究的重點和難點。

綜上所述，HSCT 是根治惡性血液病及部分非惡性疾病的有效方法之一，被愈來愈廣泛的應用于臨床治療中。臨床醫生需根據患者的自身條件和實際情況，合理地選擇合適的移植類型，以最大程度減少移植并發癥的發生和降低移植風險，改善患者的預后。盡管HSCT 技術日趨成熟，療效顯著提高，但移植后復發，感染，急、慢性GVHD 及第二腫瘤等仍是影響HSCT 后患者長期生存的重要問題。因此，如何解決以上問題，進一步提高移植療效，是今后臨床研究的重要課題。