中醫(yī)藥治療多發(fā)性骨髓瘤的進展

陳凱欣，齊彥

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州)

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是起源于骨髓內(nèi)漿細胞(即B 淋巴細胞發(fā)育到最終功能階段)，是漿細胞異常增生所導(dǎo)致的一種骨髓惡性增殖性疾病。骨髓內(nèi)漿細胞異常克隆性增生，血清中單克隆免疫球蛋白大量生成，正常的多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，尿內(nèi)出現(xiàn)本周氏蛋白，骨髓廣泛性浸潤損害，最后導(dǎo)致骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、貧血、腎功能損害、感染等，進而引起的終末器官損害。多發(fā)性骨髓瘤(MM)的發(fā)病率居血液系統(tǒng)腫瘤的第二位，好發(fā)于中老年人，男性多于女性，早期無明顯特異性癥狀及體征，易誤診。目前在臨床治療上，仍以化療及支持治療為主要的治療手段，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷深入研究與發(fā)展，出現(xiàn)了新型治療藥物和新治療方法，如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體、嵌合抗原受體T 細胞(CAR-T)、自體干細胞移植等，使骨髓瘤病人的生存期得到提高，預(yù)后明顯改善。但是由于MM 易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移快，目前尚未有治愈的有效手段。因此，在臨床治療中，尋求對MM 療效好、毒副作用小、耐藥性低的新型藥劑是必要趨勢。中醫(yī)藥在増強化療藥物的療效及安全性、輕其毒副作用、降低其耐藥性、提高患者機體免疫、延緩病情進展、改善患者一般情況、提高患者生存時間及生活質(zhì)量方面具有獨特的優(yōu)勢，對MM 患者而言是一種新的臨床治療選擇，將使MM 患者從中獲益。

多發(fā)性骨髓瘤這一病名屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)范疇，對于本病之名，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻中并沒有給出明確的定義。多發(fā)性骨髓瘤的臨床癥狀多表現(xiàn)為乏力、骨痛、病理性骨折、貧血、發(fā)熱及水腫等。在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻中，“虛勞”、“骨痛”、“腰痛”、“骨痹”、“內(nèi)傷發(fā)熱”、“水腫”等等都可能與多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。如：《金匱要略》云：“虛勞里急，悸艦，腹中痛，夢失精，四肢酸痛，手足煩熱，咽干口燥。”。《素問·脈要精微論》載：“腰者，腎之府，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣。骨者，髓之府，不能久立，行則陣掉，骨將憊矣。”。《內(nèi)經(jīng)》有云：“痛在骨，骨痛不可舉，骨髓酸痛……名曰骨痹”。《靈樞·刺節(jié)真邪》載：“虛邪之中人也，灑淅動形，起毫毛而發(fā)腠理。其入深，內(nèi)搏于骨，則為骨痹……虛邪之于身也……深久留而內(nèi)著……內(nèi)傷骨為骨蝕。”。

1 中醫(yī)病因病機及治療

郭飄婷、吳晴[1]等人總結(jié)張鏡人老中醫(yī)對多發(fā)性骨髓瘤的臨床中醫(yī)治療證候特點，提出MM 病機以肝腎氣陰虧耗為本，外邪夾瘀痰阻絡(luò)為標，久則邪郁而化熱，熱毒熾盛而灼耗陰血，實為本虛標實、虛實夾雜，病情復(fù)雜。治療上應(yīng)當扶正、祛邪并重，虛者以益氣養(yǎng)陰、補益肝腎為主，實則清熱散瘀、涼血止血，臨床可取得一定療效。

范騰、周紅[2]等人總結(jié)全國名老中醫(yī)梁冰教授臨床診療多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)驗提出MM 病因病機為脾腎兩虛、外邪夾痰瘀蝕骨。針對該病因病機通過辨證論治提出“調(diào)、補、消三法則”的診療方案，具體表現(xiàn)為調(diào)暢氣機、補益脾腎、消積解毒。氣機不暢，則有形之邪積聚，痰、瘀形成，久郁化熱或日久傷及脾胃，加入行氣之品如川芎、柴胡、枳殼、厚樸、蜈蚣等可使人體氣機調(diào)暢，以消退有形實邪。脾為后天之本，腎為先天之本，留一分胃氣，則留一分生機，補益脾腎實為提高人體正氣，臨床用藥梁老常以黃芪、白術(shù)、山藥、黨參等補益脾腎之氣，鹿角膠、補骨脂、淫羊藿、菟絲子大補陽氣，臨床往往獲得較好的療效。

周力、沈一平[3]等人從歷代文獻中找尋“不榮則痛”與多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)系，并提出“不榮則痛”為MM 的主要病因，通過辨證論治從中總結(jié)出本病病性屬于本虛標實，腎精虧虛，氣血生化乏源，故在治療上當以補腎健脾為主要治療原則。

胡致平教授[4]總結(jié)MM 病機為痰瘀互結(jié)，胡老通過臨床經(jīng)驗認為MM 患者常因先天稟賦不足，又因后天失養(yǎng)，如情志不暢、勞欲不節(jié)、久病體虛等，外邪侵襲機體，內(nèi)外失衡，氣血運行不暢而內(nèi)生痰瘀，日久則痰瘀阻絡(luò)，搏結(jié)于骨，經(jīng)絡(luò)不通，筋骨不榮，日久經(jīng)脈、筋骨失于濡養(yǎng)而發(fā)為本病。故在治療上，當以補腎健脾扶正為本，化痰逐瘀并施，可加入半夏、莪術(shù)、三棱、地龍、炮山甲、乳香、沒藥等化痰通瘀散結(jié)諸藥，臨床可取得一定療效。

沈一平[5]主任總結(jié)其治療多發(fā)性骨髓瘤臨床經(jīng)驗，提出以腎虛為本，瘀毒內(nèi)結(jié)、后期多為氣陰兩虛的本虛標實MM 病因病機。治療上，主張疾病早期，邪氣正盛，正氣充足，應(yīng)重視解毒，邪去病自安，可選用四君子湯和六味地黃湯加減化裁；同時要重視祛瘀法的運用，以痛逐瘀湯為基礎(chǔ)方加減化裁應(yīng)用。疾病晚期，多見氣陰兩虛、虛實夾雜之像，且脾胃多受損傷，正氣不充，臨證多以生脈散加減化裁，可有效地改善患者癥狀，提高生存質(zhì)量。

中醫(yī)臨床大家謝遠明教授[6]一生致力于血液系統(tǒng)腫瘤及疑難雜癥領(lǐng)域的研究，對多發(fā)性骨髓瘤有豐富的治療經(jīng)驗與體會，提出腎虛血瘀的MM 病因病機，臨證治療以補腎扶正、活血化瘀為治則，常用并善用蟲類藥。在補腎扶正方面，謝老擅用參芪地黃湯、枳樸六君子湯以固本扶正、補益脾胃，強調(diào)“有胃氣則生”，尤其重視扶正祛邪的理論；在活血化瘀方面，在扶正的基礎(chǔ)上，多以活血化瘀法立方遣藥，以取得軟堅散結(jié)化瘀目的，并擅用蟲類藥物，如地龍、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲等血肉有情之品以活血化瘀、通絡(luò)解毒，臨床上往往可取得很好的效果。

郎海燕、劉雅峰[7]等人在血液腫瘤性疾病病因病機方面，創(chuàng)新性地提出了體質(zhì)遺傳與毒邪侵襲病因，以及“毒損骨髓”、“腫瘤因于寒”、“痰瘀互阻”這3 個重要病機理論。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療

近年來中藥組分治療多發(fā)性骨髓瘤也取得不錯成，尤其是單味中藥有效成分治療MM 的研究越來越多。杜英俊、徐杰[8]等人總結(jié)出當前具有代表性的中藥有效組分治療MM 的作用及機制，主要包括藤黃酸、雷公藤紅素、黃芩素、小白菊內(nèi)酯、馬錢子堿、龍葵總堿、姜黃素、黃芪多糖、南瓜蛋白和冬凌草甲素。經(jīng)前人初步的實驗研究，表明這些中藥有效組分可以從不同的傳導(dǎo)通路、靶點作用等各個環(huán)節(jié)起到作用于腫瘤細胞的抗腫瘤作用，如能夠直接或間接阻礙腫瘤細胞的生長、促進腫瘤細胞凋亡，部分已經(jīng)在臨床取得了可喜的成果，部分還尚處于實驗研究階段，故明確其機制的研究值得進一步的推廣。

馮琳[9]等人以加味六味地黃顆粒聯(lián)合PAD 方案治療肝腎陰虛型多發(fā)性骨髓瘤，共 40 人，隨機分組，對照組給以單純PAD 方案治療19 例，實驗組在PAD 方案治療基礎(chǔ)上加加味六味地黃顆粒21 例，PAD 方案治療第一天開始服藥，連續(xù)服藥八周，共治療2 個月。加味六味地黃顆粒組成：熟地黃20g、山茱萸、山藥、補骨脂、姜黃各10g、澤瀉、牡丹皮、茯苓各9g，青黛3g。治療后發(fā)現(xiàn)，實驗組的病人完全緩解3 例，部分緩解13 例，病情穩(wěn)定4 例，病情進展1 例，總有效率為76.19%，對照組中完全緩解2 例，部分緩解11 例，病情穩(wěn)定4 例，病情進展2 例，總有效率為68.19%，效率相似，療效無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。在中醫(yī)證候療效上，實驗組顯效有7 例，有效12 例，無效2 例，總有效率為90.48%，對照組顯效有4 例，有效6 例，無效9 例，總有效率為52.63%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，MM 患者的生活質(zhì)量和健康狀況顯著改善，且該研究表明加味六味地黃顆粒能更好的減輕患者骨痛癥狀、有效抑制免疫抑制因子、促進患者恢復(fù)、減少感染風(fēng)險。

史艷霞、殷曉寧[10]等人采用滋腎活絡(luò)方聯(lián)合VAD 方案治療多發(fā)性骨髓瘤，對照組采用單純VAD 方案，實驗組采用滋腎活絡(luò)方聯(lián)合VAD 方案，共治療3 個月。經(jīng)過治療后，觀察組的患者總有效率達到75%，對照組的患者總有效率達到60%，說明滋腎活絡(luò)方可以提高患者的生活質(zhì)量，同時在改善骨痛癥狀、改善患者腎功能、延長患者生存期方面具有一定優(yōu)勢。

吳娟、吳娜[11]等人觀察中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓74例，隨機分為對照組37 例與中藥組37 例。對照組實施常規(guī)西醫(yī)VAD 方案化療治療，中藥組實施中西醫(yī)結(jié)合治療，在VAD 方案化療的基礎(chǔ)上給予益氣補腎解毒活血方，中藥組成：黃芪40g，白花蛇舌草和半枝蓮各30g，黃精、熟地、黨參各20g，續(xù)斷、土茯苓、狗脊、紅花、甘草各15g，桃仁和青黛各10g，共治療2 個月。治療后發(fā)現(xiàn)，中藥組的病人顯效30 例，有效6 例，無效1 例，總有效率為97.30%，對照組的病人顯效21 例，有效10 例，無效6 例，總有效率為83.78%，療效有統(tǒng)計學(xué)差異，提示中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床效果明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，并具有良好的有效性和安全性，可在臨床進一步推廣。

3 總結(jié)和體會

近年來關(guān)于中醫(yī)治療多發(fā)性骨髓瘤的研究不斷深入，同時西醫(yī)在MM 方面的研究也獲得了突出的成果。關(guān)于中醫(yī)藥在治療多發(fā)性骨髓瘤方面目前已經(jīng)達成統(tǒng)一的共識：基于歷代醫(yī)學(xué)著作及現(xiàn)代中醫(yī)各家對于MM 的病因、病機的研究，筆者總結(jié)出MM 的病因不外乎虛、痰、瘀、毒四種病因，病位在骨髓，多累及脾、腎兩臟，基本的病機為腎虛血瘀，證型可多種多樣，疾病初期，正氣充足，脾胃的功能尚正常，雖痰淤毒侵襲機體，然正氣仍可奮起以抗衡，此時可給予祛毒邪之法方能取得一定療效。久則或氣機不暢，或郁而化熱，或損傷脾胃，或化療致傷氣耗陰，終致腎虛血瘀之證。故而，MM 在中醫(yī)藥治療上當以補腎扶正為本，活血化瘀為標。同時顧護脾胃、固本扶正應(yīng)當貫穿于治療的始終，放在和補腎相同重要的位置；人體氣機調(diào)暢，以消退有形實邪可為輔助治療。后期多陰液耗傷，可加用益氣養(yǎng)陰功效的藥物。目前研究表明中藥有效組分在臨床初見成效，漸漸為人們所理解與運用，但大部分的藥物尚處于實驗室研究階段，許多機制還未明確，距離臨床推廣還需有很多的研究工作要做。