降鈣素原在膿毒癥中應用的相關研究

余茜，王水利

(1.西安醫學院，陜西 西安；2.陜西省人民醫院呼吸與危重癥內一科一病區，陜西 西安)

0 引言

膿毒癥是一種宿主對感染的反應失調引起危及生命的器官功能障礙性疾病，具有高發病率和死亡率[1]。根據流行病學調查結果，全球每年有膿毒癥患者3150 萬例，嚴重膿毒癥患者1940 萬例，對27 個發達國家的相關研究展開薈萃分析，得出膿毒癥的病死率為17%，嚴重膿毒癥的病死率為26%[2]。早期診斷及就診最初數小時內及時治療對于膿毒癥的治療尤為重要。抗菌藥物使用不當會增加機會性感染、多種抗菌藥物耐藥和毒副作用風險，使死亡率和醫療成本增加。PCT 是降鈣素的前肽物質，在健康人中檢測不到，細菌感染可使其指標升高，在感染恢復過程中可迅速減少[3]。因此PCT 在疑似感染或膿毒癥患者的治療和抗生素治療時間中有重大作用。PCT 在膿毒癥治療中的應用正在不斷發展，這篇綜述將根據現有的研究結果，對PCT 在膿毒癥中的應用做一總結。

1 降鈣素原是細菌感染和膿毒癥的診斷生物標志物

盡管進行了幾十年的研究，仍然沒有針對膿毒癥的診療方案。治療膿毒癥最重要的是早期診斷和區分非感染性原因，以便早期抗菌治療和液體復蘇[4]。一個確診或疑似膿毒癥的病例臨床癥狀表現往往是多樣的，所以早期診斷和確定治療方案難度較大。目前尚無檢測血液感染引起膿毒癥的金標準。對于臨床疑似感染或膿毒癥的患者一般用血液培養和炎癥性血液標記，如C 反應蛋白、白細胞計數。用血液培養鑒定病原體，可以確定感染微生物類型和對其敏感抗生素類型，然而陽性率較低，40-90%的疑似感染患者血培養結果為陰性[5]。Muller 等[6]對重癥患者進行了一項研究，比較血漿降鈣素前體、CRP、IL-6 和乳酸的濃度對膿毒癥診斷的價值。在疾病不同階段 (全身炎癥反應綜合征、膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克時) 分別采集血液樣本，結果血清PCT、CRP、IL-6 和乳酸濃度隨病情加重而升高。其中，根據受試者工作特征 (receiver operating characteristic，ROC) 曲線分析，認為PCT 是診斷膿毒癥最可靠的指標，其靈敏度為89%，特異性為94%。

PCT 是研究最多的宿主導向標記物之一，其合成途徑因炎癥狀態的不同而不同。在健康人中，血清PCT 是無法檢測到的，在沒有系統性炎癥的情況下，蛋白質不會釋放到血中，在由細菌感染引起的膿毒癥中，PCT 幾乎在所有組織中誘導合成，可在血液中檢測到。PCT 的合成是由細菌毒素觸發的，如內毒素和細胞因子(如白胞介素-1β、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α)[7]。大多數病毒感染中不能誘導合成PCT，因為病毒感染期間釋放的細胞因子抑制腫瘤壞死因子-α 的產生。細菌刺激PCT 產生時間短，半衰期長[8]，因此，PCT 可迅速鑒別細菌性和病毒性感染，且特異性較高。PCT 對膿毒癥的診斷準確率已經在一些觀察研究中得到結果，Wacker C[9]等對3244 例患者的Meta 分析研究顯示：PCT 能有效區分膿毒癥和非感染性全身炎癥反應(95%CI:0.81-0.88)。尹承芬等[10]的Meta 分析膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的相關研究結果表明：PCT 對膿毒癥具有中等診斷價值，但PCT 無法區分非感染性疾病及應激和創傷等0.83(95%CI:0.79～0.87)。在臨床診斷中，PCT 應與患者的臨床表現、病史、微生物檢查相結合，才能更準確判斷病情。

2 降鈣素原作為嚴重感染和膿毒癥患者風險評估的預后生物標志物

評估患者的個人風險狀況和預測其預后是嚴重感染的另一個關鍵方面。風險分層和預測是重要的先決條件，評估重癥感染患者風險和預后可以減少住院時間和死亡率。SOFA評分基于最新膿毒癥定義，主要用于重癥監護病房患者。臨床風險評分，如APACHE 或SAPSII，必須結合入院后輔助檢查才能做出判斷，實用性受限[11]，于是我們尋找可以評估膿毒癥預后的生物標記物，其中PCT 具有高特異性，可以隨時反映感染情況[12]。PCT 值可以反映膿毒癥預后且與疾病嚴重程度相關。一項兩個美國重癥監護機構的回顧性數據[13]分析和一項在美國不同醫院進行的前瞻性多中心研究[14]表明，PCT 在72 小時對膿毒癥死亡率預測價值最高，如果PCT 在72 小時內下降＞80%，可以排除死亡可能性達90%，這有助于幫助識別患者死亡風險，降低治療級別，減少住院天數。相反，72 小時內PCT 值未下降甚至增加50%左右，表明患者病情危重，需要加強治療措施。Yu 等[15]回顧性研究了2012-2014 年某醫院357 例膿毒癥患者和150 例重度膿毒癥患者，結果顯示膿毒癥患者組PCT 均值為3.63ng/mL，而重度膿毒癥患者組為11.06ng/mL，兩者間存在顯著差異。需要注意的是，膿毒癥患者如果伴隨腎功能損害和腎小球濾過率降低，會降低PCT 清除率，使檢測值假性升高[16]。

3 降鈣素原作為嚴重感染和膿毒癥患者抗生素管理的生物標記物

早期經驗性抗生素治療對降低膿毒癥的死亡率和發病率是非常有效的。中華醫學會重癥醫學學會2014 年制定的中國嚴重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南(2014)[17]中推薦，一旦明確診斷嚴重膿毒癥/膿毒癥休克，應在1h 內開始進行有效的靜脈抗菌藥物治療。無論是否伴有休克，嚴重膿毒癥患者均應盡早應用抗菌藥物，因此，膿毒癥的早期診斷十分重要[18]。然而，長期和不必要的抗生素治療(如病毒感染時使用)會增加藥物不良反應風險。對許多臨床醫生來說，由于臨床癥狀和體征缺乏敏感性和特異性，確定抗生素治療的時間比較困難，無法確保區分自限性病毒感染和輕度病毒感染與較嚴重的細菌感染。抗生素的過度使用是產生耐藥菌的重要危險因素。美國食品和藥物管理局(FDA)基于幾個隨機對照試驗[19]，提議PCT 對抗生素治療周期有指導意義。在一項meta分析[20]中，包括11 項研究和4482 名膿毒癥患者，進行PCT測定，分析顯示PCT 指導抗生素治療周期顯著縮短(從10.4天減少到9.3 天，P=0.001)。另一項血液培養陽性的膿毒癥患者使用PCT 指導抗生素使用對Meta 分析表明，使用PCT指導組的抗生素治療持續時間顯著縮短(-2.86 天，95%CI:-4.88-0.84；P=0.006)，死亡率也有下降趨勢(16.6%vs20.0%；P=0.263)。盡管有證據表明PCT 引導下的治療降級抗生素，但還不建議使用PCT 引導下的抗生素升級治療。一項隨機試驗[21]分析了丹麥9 個多學科重癥監護病房的1200 名危重病人，結果顯示，當使用PCT 指導治療升級抗生素并沒有改善預后。PCT 可以指導抗生素早期停藥，PCT＜0.5ug/L 或峰值水平下降80-90%時，停止抗生素可以使患者獲益。

4 降鈣素原具有局限性

PCT 研究僅限于呼吸道感染和膿毒癥患者[22]。PCT 作為早期診斷膿毒癥的生物標志物，可以幫助判斷嚴重程度及預后，但不能識別致病菌，仍需通過培養、革蘭染色等識別致病菌。老年膿毒癥患者如果感染較重、機體營養狀況差，刺激PCT 生成減弱，可導致PCT 水平與病情嚴重程度不符的情況。PCT 很少用于HIV、囊性纖維化、胰腺炎、創傷、妊娠和大量輸血、免疫抑制患者中。一些非傳染性疾病，如C 細胞癌、創傷，也可導致全身炎癥反應使PCT 水平升高。患有慢性感染(如骨髓炎或心內膜炎)的患者不建議用PCT 監測病情[23]。單獨利用PCT 診斷膿毒癥有一定局限性，合并其他生物標志物或SOFA、APACHE 評分可以提高診斷率。Spoto 等[24]在一項雙盲隊列研究中按Sepsis 3.0 標準納入膿毒癥患者109例及非感染SIRS 患者50 例，結果表明以PCT＞0.5 ng/mL 為界值時靈敏度為0.55，特異度為0.98，驗后概率為0.93；而當PCT＞0.5 ng/mL 與SOFA 評分聯合應用作診斷標準時，驗后概率可提升至0.98。

5 小結

PCT 作為新型生物標記物，可以幫助早期診斷膿毒癥，判斷其嚴重程度及預后，并幫助指導使用抗生素。在判斷細菌感染方面具有高度特異性及敏感性。多個研究已證實PCT 在膿毒癥診斷及治療中的重要地位，但也不能完全替代其他臨床數據，PCT 聯合臨床數據和其他檢測方法可以提高診斷率。PCT 可以判斷患者預后以及影響治療和患者出院的時間。在高風險情況下應早期檢測PCT 并早期指導抗生素應用，PCT小于0.5ug/L 或降低80-90%峰值水平時應及時終止治療，防止抗生素耐藥和毒副作用，使患者最大化獲益。