右美托咪定作為局麻藥佐劑的應用研究

樊龍，毛艷，王夢佳，楊瑞，李揚(通訊作者*)

(1.西安醫學院，陜西 西安；2.陜西省人民醫院，陜西 西安)

1 右美托咪定在周圍神經阻滯中的應用

1.1 臨床效果

在一項隨機實驗中，114 例臂叢阻滯麻醉上肢手術患者，對照組給予0.375%羅哌卡因20mL，聯合組給予0.375%羅哌卡因20mL 和100μg 右美托咪定，結果發現聯合組感覺和運動神經阻滯開始時間明顯短于對照組，聯合用藥組阻滯時間明顯延長，術后8、12 和24 h，聯合組VAS 評分均顯著低于對照組[1]。在一項包括1212 名患者的meta 分析中發現，右美托咪定的加入可延長腹橫肌平面阻滯時間，顯著降低了術后阿片類藥物的消耗，同時不影響術后低血壓、心動過緩、嗜睡的發生率[2]。36 名志愿者在超聲引導下行尺神經阻滯，分別用3mL0.75%羅哌卡因，3mL0.75%羅哌卡因加20ug 右美托咪定，或3mL0.75%羅哌卡因加全身20ug 右美托咪定，結果發現神經周圍和全身性右美托咪定分別延長神經阻滯時間為60%和10%[3]。目前，大量的實驗研究表明，右美托咪定作為局麻藥佐劑，用于神經阻滯中具有很好的臨床應用價值。

1.2 作用機制

1.2.1 阻斷激活超極化的陽離子(Ih)電流

在一項大鼠坐骨神經阻滯中，使用α1 或α2 腎上腺素受體拮抗劑并未逆轉右美托咪定的鎮痛作用，而Ih 電流增強劑逆轉了右美托咪定的鎮痛作用[4]。由此可見，右美托咪定延長局麻藥鎮痛時間，是通過阻斷Ih 電流，而與α2 腎上腺素受體的激動無關。阻斷Ih 電流可延長鎮痛時間，而Ih 電流對周圍神經恢復靜息電位具有重要作用。動作電位將導致超極化狀態，神經將很難產生新的動作電位。因此，神經對進一步的刺激是無反應的。為了產生另一個動作電位，神經需要恢復到靜止電位。這一過程發生在復極后期。阻斷Ih 電流將導致神經長時間的超極化，這在無髓C 纖維(疼痛)中似乎比在A 纖維(運動)中更為明顯[3]。因此，阻斷Ih 電流對疼痛的影響比對運動反應的影響更為顯著[5]。

1.2.2 抑制ATP 敏感性K+(KATP)通道

Takashi Kawano 等[6]通過建立大鼠血管平滑肌模型，發現右美托咪定通過Kir6.0 亞單位抑制大鼠血管KATP 通道活性。先前的研究表明，某些結構中含有咪唑啉部分的化合物通過直接與Kir6.0 亞基結合來抑制KATP 通道[7]。右美托咪定在其化學結構中具有咪唑啉環[8]。這也支持Kir6.0 可能是右美托咪定的主要靶點的觀點。這種抑制作用并非繼發于細胞內代謝狀態的改變，因為右美托咪定既不影響大鼠血管平滑肌細胞內ATP 濃度，也不影響ADP/ATP 比值。右美托咪定通過Kir6.0，抑制ATP 敏感性K+(KATP)通道，引起血管收縮，延緩局麻藥物的吸收，從而延長局麻藥物的作用時間。

1.2.3 抑制p38 MAPK 磷酸化

在一項動物實驗中發現[9]，右美托咪定能顯著延長手術切口后左布比卡因的抗痛覺過敏持續時間。p38MAPK 的磷酸化誘導初級傳入神經元的表型轉換，并有助于組織損傷后周圍敏化的發展，而在左布比卡因中添加右美托咪定可以抑制組織炎癥和TNF-α 的產生，抑制p38 MAPK 磷酸化，降低感覺神經的敏感性，抑制術后疼痛。抑制p38 MAPK 磷酸化作為左旋布比卡因中加入右美托咪定的外圍作用機制。

1.3 劑量選擇

周圍神經阻滯是一種常見的局部麻醉技術，具有大量的臨床適應證。局麻藥中加入右美托咪定，雖然可以延長局麻藥作用時間，增加鎮痛效果，但是加入過多則會引起一系列不良反應，其中最常見的是心動過緩。因此局麻藥中右美托咪定的最佳劑量也成為目前的研究重點與熱點。在一項包含18 個臂叢神經阻滯的系統回顧和薈萃分析研究中[10]，右美托咪定可導致更大的瞬時或可逆不良事件的發生，即術中心動過緩。根據亞組分析，心動過緩的影響似乎是劑量依賴性的，使用劑量大于50μg 的研究有更多的事件發生；但是，使用劑量小于或等于50μg 的研究沒有發現這種影響。在另一項前瞻性、雙盲、隨機對照研究中[11]，100 名患者行選擇性肩關節鏡手術，全麻前應用0.5%羅哌卡因22mL 與1、1.5 或2ug/kg的右美托咪定或生理鹽水進行超聲引導下ISB。神經周圍注射右旋美托咪定2ug/kg 可作為關節鏡下肩關節手術的最佳劑量，因為它能提供足夠的鎮痛時間。然而，這個劑量與低血壓風險增加有關。另一項研究中[12]，所有志愿者均接受了單獨使用22.5mg 羅哌卡因或與50、100 或150ug 右美托咪定混合的尺神經阻滯，右美托咪定與羅哌卡因混合可產生感覺阻滯和臨床相關的劑量依賴性鎮靜作用的劑量依賴性延長。100微克右美托咪定代表了療效和副作用之間的平衡。目前，盡管有大量關于右美托咪定劑量的研究，但是它的最佳劑量仍尚不明確，有待于進一步研究。

2 右美托咪定在椎管內阻滯中的應用

2.1 臨床效果

在一項Meta 分析中[13]，右美托咪定作為硬膜外手術的輔助藥物是安全的，且無神經功能損害。一項動物研究也支持這一觀點，即硬膜外注射的右美托咪定對利多卡因誘導的神經細胞死亡具有保護作用，對脊髓沒有明顯的病理影響[14]。在開胸手術中，硬膜外和靜脈注射右美托咪定均可降低異丙酚誘導和維持全麻的需要量，且術中血流動力學無明顯變化，但右美托咪定硬膜外給藥能更好地控制開胸術后疼痛[15]。在下肢骨科手術中，與羅哌卡因單用相比，硬膜外羅哌卡因與右美托咪定聯合應用可顯著延長感覺和運動阻滯時間，提高術后鎮痛質量[16]。在硬膜外分娩鎮痛中，硬膜外羅哌卡因聯合右美托咪定可減輕疼痛感，不存在運動阻滯、血流動力學不穩定、生產過程延長、惡心嘔吐等并發癥[17]。大量實驗研究均表明[18-20]，右美托咪定作為局麻藥佐劑可安全用于硬膜外麻醉，能產生良好的輔助鎮痛、鎮靜的作用，且無明顯的不良并發癥。

2.2 作用機制

硬膜外注射右美托咪定后，由于親脂性，右美托咪定可迅速吸收到腦脊液中，引起全身吸收，提供中樞鎮痛及鎮靜作用[21]。在硬膜外或靜脈給藥后15 分鐘檢測到的右美托咪定的類似血藥濃度也支持這一推測[15]。另一方面，局部麻醉劑的作用和右美托咪定作用的一個相加或協同。首先，局部麻醉藥的作用是阻斷鈉通道，而α2 受體激動劑的作用是結合到突觸前和突觸后脊髓背角神經元C 纖維，這是由于在孤立的神經元中鉀離子電導的增加，從而加強了局部麻醉傳導阻滯。運動阻滯的延長可能是α2 腎上腺素能激動劑與背角運動神經元結合的結果。其次，右美托咪定可能引起局部血管收縮，從而減少局部麻醉在神經結構周圍的擴散和清除。這種作用是通過對突觸后α2 受體的藥物作用介導的；第三，研究表明，腎上腺素能激動劑對脊髓片釋放的背角傷害性神經元和肽有抑制作用[22]。脊髓α2 腎上腺素能激動劑也可以通過激活脊髓膽堿能神經元導致乙酰膽堿釋放來誘導鎮痛[21]。

2.3 劑量選擇

在一項在下腹及下肢手術研究中發現，硬膜外注射1μg·kg 右美托咪定可以縮短起效時間和延長感覺阻滯持續時間，但在運動阻滯時間方面沒有差異[23]。在另一項研究中，使用劑量為1.5μg·kg 的右美托咪定，不僅延長了鎮痛時間，而且在手術過程中提供了良好的鎮靜水平。同時右美托咪定比可樂定有明顯的優勢，因為它能使感覺和運動阻滯更早的發生和建立[24]。在上腹部手術中，硬膜外應用2μg·kg 的右美托咪定可降低上腹部手術患者術中芬太尼用量和異氟醚吸入濃度，同時30%的患者的全身收縮壓降低，10%的患者的心率降低[25]。硬膜外分娩鎮痛時，低濃度硬膜外羅哌卡因(0.125%)聯合右美托咪定(0.5ug/kg)可減輕疼痛感，不存在運動阻滯、血流動力學不穩定、生產過程延長、惡心嘔吐等并發癥[17]。0.1%羅哌卡因聯合0.5ug/mL 右美托咪定可以延長局麻藥持續時間，降低羅哌卡因的中位有效濃度(EC50)，而不會增加副作用。硬膜外羅哌卡因用于分娩鎮痛的EC50 為0.083%，與0.5ug/mL 右美托咪定合用時降至0.062%[26]。既往研究表明，右美托咪定作為局麻藥佐劑，硬膜外常用劑量為1-2 ug/kg。右美托咪定可以降低局麻藥有效濃度，同時隨著劑量的加大，不良反應也會變多，因此用量不宜過大，應用于硬膜外分娩鎮痛時，劑量更應減少。

3 右美托咪定在局部浸潤中的應用

3.1 臨床效果

隨著多模式鎮痛的提出，局部麻醉下的傷口浸潤被廣泛應用于術后疼痛的優化。在腰椎間盤切除術后，局麻藥中加入右美托咪定用于傷口局部浸潤麻醉，術后首次搶救鎮痛時間延長，補充鎮痛總消耗量減少，且無明顯副作用[27]。在開放性胃切除術后，術后期間疼痛嚴重，可導致嚴重的術后并發癥，延長住院時間，并發展為慢性疼痛，而右美托咪定應用于切口局部浸潤麻醉，不僅能提高羅哌卡因的鎮痛效果，減少舒芬太尼的用量，且對創面愈合沒有影響[28]。在另一項研究中，右美托咪定的應用，減少了術后阿片類藥物用量，延遲了首次搶救鎮痛，減輕了術后應激反應[29]。使用局部麻醉劑進行傷口浸潤，應用簡便、不良反應少，同時提供有效的疼痛控制，已成為一種很有前途的術后鎮痛方法。

3.2 作用機制

a2 激動劑在腦、脊髓和周圍組織等許多部位發揮鎮痛作用[30]。這些激動劑如何作用于周圍神經仍然是一個爭論的問題，但一些理論已經被推薦。首先，這可能是由于直接抑制初級傳入纖維的脈沖放電而對周圍神經產生的局部麻醉作用[31]。其次，可能是由于a2 激動劑對突觸后腎上腺素能受體的作用引起局部血管收縮，從而延遲局部麻醉劑的吸收，延長局部麻醉劑的療效[32]。Akimoto 等人[34]最近報道，右美托咪定改善了利多卡因的組織分布和麻醉作用，這種作用可能與右美托咪定引起的血管收縮有關。第三，術后手術部位疼痛主要是由炎癥及其介質引起的，a2 受體激動劑右美托咪定通過抑制交感神經從而抑制促炎細胞因子的釋放，局部右美托咪定比全身右美托咪定有更持久的抗炎作用[30]。而在其他研究中[34,29]，也同樣發現右美托咪定可以降低術后炎性指標。

3.3 劑量選擇

關于右美托咪定應用于局部浸潤麻醉的研究尚不多見，目前還未報道關于右美托咪定的最佳應用劑量。而在既往研究中[27-30]，右美托咪定的應用范圍為0.5-2ug/kg，均能起到延長局麻藥鎮痛時間的效果，且未發現有明顯的副作用。關于右美托咪定作為局麻藥佐劑用于局部浸潤麻醉時的劑量選擇，還需要進一步的研究。

4 結語

右美托咪定作為局麻藥佐劑，可以延長局麻藥的作用時間，以獲得更好的鎮痛效果。但其在局麻藥中的應用尚需要廣泛的臨床實驗來提供確切的指導，其發揮鎮痛作用的機制需要更多的實驗來研究，右美托咪定的使用劑量也需要進一步的實驗觀察，使其鎮痛作用能夠得到更好的發揮，為患者提供多種鎮痛模式的選擇，可以更好地將其應用于臨床工作。