尿酸與子癇前期相關(guān)性的研究進(jìn)展

李水霞，王亞琴

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安)

1 尿酸的生理代謝特點(diǎn)

尿酸(uric acid)是一種由碳、氮、氧和氫組成的弱酸有機(jī)化合物，其分子式為C5H4N4O3，分子量為168。尿酸主要由存在于人體內(nèi)的嘌呤，包括細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物，以及食物中的嘌呤( 包括動(dòng)物內(nèi)臟、脂肪、海鮮、酒精、果糖等) 代謝產(chǎn)生。在人體內(nèi)由黃嘌呤氧化酶(XO)的激活觸發(fā)而引起一系列代謝改變。在未懷孕的個(gè)體中，它的范圍通常在0.3-6.0mg/dl 之間。由于男性和女性體內(nèi)雌激素水平差異，通常女性的尿酸水平較低。但是在妊娠婦女中，孕早期甚至孕中期由于血液水平較高、腎小球?yàn)V過(guò)增加和近端腎小管重吸收減少起血液稀釋，尿酸水平都比未懷孕的婦女低20-25%；相反，在妊娠晚期，隨著胎盤(pán)的成熟及胎兒發(fā)育，以及尿酸清除率下降，尿酸水平逐漸回升，并在足月時(shí)達(dá)到正常水平[1]。

2 尿酸與子癇前期的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于子癇前期的研究很多，但關(guān)于其臨床病因和具體發(fā)病機(jī)理尚未能充分闡明。我們要關(guān)注的不僅是流行病學(xué)調(diào)查已發(fā)現(xiàn)的疾病危險(xiǎn)因素，其涉及范圍還有遺傳學(xué)說(shuō)、子宮胎盤(pán)缺血學(xué)說(shuō)、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、代謝紊亂學(xué)說(shuō)等。遺傳學(xué)研究成果發(fā)現(xiàn)，不同的基因在胎盤(pán)組織中表達(dá)不同。其中，BMPR2、高甲基化SIM2 基因都可能與PE 的發(fā)生發(fā)展呈正性相關(guān)[2,3]。GATAD1 的表達(dá)與子癇前期的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)負(fù)性相關(guān)[4]。研究人員發(fā)現(xiàn)子癇前期不同階段孕周發(fā)病其發(fā)病源也不相同，小于34 周發(fā)病被稱為早發(fā)型子癇前期，其主要通過(guò)作用于胎盤(pán)危害母兒健康，屬于“胎盤(pán)源性”發(fā)病；大于34 周發(fā)病被稱為晚發(fā)型子癇前期，其主要侵害母體各個(gè)臟器，屬于“母源性”發(fā)病[5]。除此之外，妊娠期激素變化引發(fā)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)也可以誘發(fā)子癇前期；有趣的是，妊娠婦女吸煙對(duì)子癇前期的發(fā)病沒(méi)有影響，甚至可能會(huì)降低其發(fā)病率。

子癇前期發(fā)病機(jī)制目前廣泛認(rèn)可的主要與血管內(nèi)皮功能障礙，子宮螺旋動(dòng)脈重鑄及胎盤(pán)淺著床相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。正常機(jī)體尿酸參與內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，使血管內(nèi)皮層恢復(fù)活力[3]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)作為血管內(nèi)皮的儲(chǔ)備細(xì)胞，它能夠及時(shí)的分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，修補(bǔ)血管內(nèi)皮損傷部位，從而幫助血管內(nèi)皮修復(fù)。然而子癇前期患者尿酸水平過(guò)高使得內(nèi)皮祖細(xì)胞減少，祖細(xì)胞過(guò)度工作，細(xì)胞損傷進(jìn)一步增加；另一方面，高尿酸通過(guò)抑制一氧化氮(NO)生成，促進(jìn)活性氧簇(ROS)產(chǎn)生，引起炎癥反應(yīng)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。其次，在正常的妊娠中細(xì)胞滋養(yǎng)層穿透子宮肌層的內(nèi)側(cè)三分之一，引起螺旋動(dòng)脈的生理性轉(zhuǎn)化。這種適應(yīng)是因?yàn)樘ケP(pán)能夠?yàn)榘l(fā)育中的胎兒提供足夠的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。一氧化氮對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲和遷移是必不可少的[6]。然而，在PE 患者中高尿酸血癥通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲的失調(diào)，使得細(xì)胞滋養(yǎng)層不能侵入子宮肌層的內(nèi)側(cè)1/3，因此，螺旋動(dòng)脈仍然是厚壁的，不能正常生理轉(zhuǎn)化，仍然對(duì)血管收縮有反應(yīng)，重塑受損導(dǎo)致胎盤(pán)缺血，隨后導(dǎo)致氧化應(yīng)激，加重血管內(nèi)皮受損。此外，尿酸在被催化生成過(guò)程中，以分子氧為電子接受體，產(chǎn)生大量超氧陰離子和過(guò)氧化氫等活性氧。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高濃度活性氧可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化[7]。孕早期通過(guò)炎癥、免疫等途徑抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生物學(xué)代謝功能，形成“淺著床”胎盤(pán)，引起胎盤(pán)缺血、缺氧，釋放多種活性肽物質(zhì)進(jìn)入母體血液循環(huán)，通過(guò)多種途徑致使各臟器血管內(nèi)皮受損，引起全身血管痙攣。

然而也有報(bào)道表明，尿酸可能與子癇前期的發(fā)病無(wú)關(guān)。PE 患者會(huì)發(fā)生腎臟損害，由于腎損傷的特點(diǎn)是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎血流量減少，導(dǎo)致的尿酸清除率下降，導(dǎo)致血清尿酸水平升高[8,9]。這些由妊娠介導(dǎo)的血清尿酸水平的變化主要也是腎臟處理改變的結(jié)果。所以從這一角度講，尿酸水平的升高與腎小球內(nèi)皮增生相關(guān)。

3 尿酸與子癇前期的臨床診療

隨著對(duì)尿酸與子癇前期發(fā)病機(jī)制的深入研究，尿酸水平在妊娠期婦女體內(nèi)的變化引起研究人員高度關(guān)注，能否通過(guò)檢測(cè)尿酸水平實(shí)現(xiàn)子癇前期的預(yù)測(cè)及診斷，進(jìn)行疾病的早期監(jiān)控與管理，以降低母嬰病死率。因此，越來(lái)越多學(xué)者展開(kāi)了尿酸單獨(dú)或聯(lián)合其他指標(biāo)對(duì)子癇前期診斷價(jià)值的研究。尿酸通常是是胎盤(pán)缺血、氧化應(yīng)激和腎臟損傷的已知生物標(biāo)志物。人們經(jīng)常觀察到，先兆子癇婦女的尿酸水平升高早于高血壓和蛋白尿，尿酸可能是子癇前期的早期敏感指標(biāo)。根據(jù)先前的一項(xiàng)研究，在最終發(fā)展為子癇前期的婦女中，UA 水平在懷孕第十周就會(huì)升高，這比先兆子癇的臨床表現(xiàn)要早得多[10]。另外有研究結(jié)果表，UA＞349molmol/l 可準(zhǔn)確診斷子癇前期[11]。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中[12]，選擇了206 名妊娠晚期高血壓患者參與，調(diào)查人員得出的結(jié)論是，UA＞309umol/l可以預(yù)測(cè)妊娠后期的先兆子癇。在Koopmans 等人的研究[13]中，研究人員將妊娠晚期UA＞370mol/l 納入他們的模型中，并得出結(jié)論，妊娠晚期UA 水平的升高很明顯促進(jìn)了妊娠晚期先兆子癇的發(fā)生。國(guó)內(nèi)某學(xué)者通過(guò)研究得出，當(dāng)妊娠早期至妊娠中期尿酸的增長(zhǎng)值為112umol/L，可取該值作為診斷子癇前期的臨界值為子癇前期發(fā)生的早期診斷提供預(yù)測(cè)指標(biāo)，敏感度85.2%，特異度90.1%[14]。

以上研究均表明尿酸水平達(dá)到一定程度時(shí)可以不同程度的對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)診斷。盡管在作為診斷依據(jù)方面缺乏確切有力的證據(jù)，低于臨床期待的預(yù)測(cè)值，不乏存在一定的爭(zhēng)議，但由于高尿酸血癥是先兆子癇的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)之一，因此研究尿酸在妊娠期預(yù)判PE 發(fā)生、母嬰并發(fā)癥及妊娠結(jié)局方面還是很重要的，對(duì)疾病的早期預(yù)防、及時(shí)治療、適時(shí)終止妊娠無(wú)疑是有幫助的。因此，尿酸作PE 發(fā)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的監(jiān)測(cè)與管理具有重要的臨床意義。

4 尿酸對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

多項(xiàng)研究證實(shí)，與正常妊娠相比子癇前期患者的血尿酸濃度會(huì)升高，Corominas 等[15]回顧性調(diào)查了子癇前期患者和正常孕婦各79 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕20 周后，子癇前期患者的尿酸水平增至對(duì)照組的 1.5 倍。在另一病例對(duì)照研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)UA 水平升高在妊娠晚期，在孕期子癇前期發(fā)展中做出了重要的貢獻(xiàn)[13]。基于血清尿酸與子癇前期發(fā)病的密切相關(guān)性，以及PE 患者尿酸高水平，人們通過(guò)研究推斷尿酸升高可能是子癇前期嚴(yán)重程度的標(biāo)志，尿酸達(dá)到一定水平，可有效預(yù)測(cè)母嬰并發(fā)癥及不良結(jié)局。有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿酸和CRP 水平可評(píng)估子癇前期的嚴(yán)重程度，有利于早期預(yù)防和降低母嬰不良結(jié)局[16]。Tejal 和Bainbridge 等人的研究結(jié)論也表明血清尿酸平均值的升高與毒血癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，似乎也是先兆子癇嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)[10,17]。Chen 等[9]在一項(xiàng)囊括877 例HD 患者和570 例正常孕婦的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，HDP 患者起病時(shí)的血尿酸水平明顯高于正常孕婦，且其水平與起病孕周及嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸濃度的升高的PE 患者，圍產(chǎn)兒死亡率明顯升高，早產(chǎn)兒組高于對(duì)照組；低出生體重兒、極低出生體重兒、極低出生體重兒的MSUA 濃度顯著升高，極低出生體重兒的MSUA 水平最高；同樣，圍產(chǎn)兒的發(fā)病率也明顯升高[18]。可見(jiàn)尿酸水平與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局也有一定相關(guān)性。Kumar 等人的一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可以準(zhǔn)確衡量孕婦高血壓的嚴(yán)重程度，并作為預(yù)測(cè)胎兒結(jié)局的測(cè)試[19]。有數(shù)據(jù)顯示尿酸達(dá)到一定濃度，對(duì)預(yù)測(cè)不良胎兒結(jié)局，包括早產(chǎn)也是有效的(敏感性，0.46；特異性，0.82)和較小的胎齡兒(敏感度，0.52；特異度，0.73)，在這項(xiàng)研究中，母體血清尿酸對(duì)預(yù)測(cè)子癇前期有價(jià)值(AuC=0.808)[20]。Priya 等人證明血清尿酸可以很好地預(yù)測(cè)母嬰結(jié)局，并報(bào)告了56%的胎兒患有宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(IUGR)和宮內(nèi)死亡(IUD)。在這些人中，79%有IUGR，14%有IUD，5%的婦女同時(shí)有IUGR 和IUD[21]。

其中值得注意的是，有學(xué)者提出，血清尿酸作為子癇前期的預(yù)測(cè)因子，并根據(jù)尿酸對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值展開(kāi)相關(guān)研究。人們用尿酸或聯(lián)合其他指標(biāo)對(duì)子癇前期發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了相應(yīng)的研究。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示孕中期血清尿酸在臨界值7.35mg/dL 時(shí)是預(yù)測(cè)PE 發(fā)生的良好指標(biāo)，AUC 為0.85，敏感性為95.2%，特異性為55.6%，PPV 為83.3%，NPV 為83.3%，準(zhǔn)確率為83.3%[22]。在Kondareddy 和Prathap(2016)記錄的PE 與正常血壓婦女的血尿酸水平分別為6.2±1.4 mg/dl(先兆子癇)和4.3±0.8 mg/dl(非先兆子癇)。他們的發(fā)現(xiàn)也支持使用尿酸作為PE 的預(yù)測(cè)因子[23]。ApekshaNiraula 等人的研究同樣表明，血清尿酸作為妊高征的預(yù)測(cè)指標(biāo)仍具有顯著的敏感性和特異性[79.07%和71.19%][24]。Wolak 等[25]通過(guò)大量樣本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前20 周患者血尿酸升高可以成為子癇前期尤其是重度子癇前期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

有關(guān)研究同時(shí)評(píng)估了尿酸水平對(duì)母嬰并發(fā)癥和子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。他們發(fā)現(xiàn)，在子癇前期孕婦中，妊娠早期至妊娠中期的尿酸增長(zhǎng)值明顯高于血壓正常的孕婦。在高尿酸血癥的孕婦中發(fā)生子癇前期、剖宮產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、小于孕齡兒、新生兒窒息的比率明顯增高，提示不良圍生兒結(jié)局伴隨著尿酸水平的增高而升高。說(shuō)明妊娠婦女血清尿酸水平的高低在一定程度上能夠預(yù)示圍生兒結(jié)局，特別是對(duì)小于孕齡兒及胎兒生長(zhǎng)受限有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)于子癇前期孕婦而言，通過(guò)血清尿酸水平的高低可作為監(jiān)測(cè)胎兒安全的一個(gè)有效指標(biāo)；通過(guò)ROC 曲線顯示，高尿酸血癥與子癇前期明顯相關(guān)，在子癇前期孕婦中可以作為一項(xiàng)監(jiān)測(cè)子癇前期進(jìn)展的重要指標(biāo)[14]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸以303mmol/l～(-1)為臨界值，可中度預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生和小于胎齡兒的分娩。子癇前期的預(yù)測(cè)值為90.7%，特異性為69.4%，陰性預(yù)測(cè)值為97.7%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為34.0%，但對(duì)小于胎齡兒的預(yù)測(cè)值相對(duì)較低[26]。還有學(xué)者聯(lián)合檢測(cè)MPV 和血清尿酸在PE患者中的水平，妊娠早期篩查時(shí)MPV 和血尿酸測(cè)定結(jié)果無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，妊娠中晚期測(cè)定結(jié)果有高度顯著性差異(P＜0.001)，結(jié)果表明孕中晚期血清尿酸可預(yù)測(cè)PE 的發(fā)生，其特異性55.6%，PPV 83.3%，NPV 83.3%，準(zhǔn)確率83.3%。尿酸聯(lián)合MPV 檢測(cè)的敏感性為100%，特異性為22.2%，PPV 為75%，NPV 為100%，準(zhǔn)確率為76.7%[27]。

然而通過(guò)評(píng)估其檢測(cè)和參數(shù)，不論是懷孕前期或中期的尿酸作為先兆子癇的潛在預(yù)測(cè)因子相關(guān)數(shù)據(jù)都似乎不能作為有力的證明，通常敏感性和/或特異性差強(qiáng)人意。甚至有相關(guān)研究使用尿酸作為PE 發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果。一項(xiàng)研究[28]表明子癇前期妊娠UA 的升高并不顯著。一項(xiàng)2008 年的數(shù)據(jù)顯示，與正常妊娠相比，PE 患者的血清尿酸水平?jīng)]有顯著差異[29]。有幾項(xiàng)臨床研究通過(guò)評(píng)估認(rèn)為，雖然多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平在PE 患者中有所升高，但對(duì)疾病的早期診斷和預(yù)測(cè)，以及母嬰結(jié)局的評(píng)估價(jià)值有限[30-32]。盡管尿酸對(duì)子癇前期的作用存在一定爭(zhēng)議，但分析近年來(lái)相關(guān)研究，大多數(shù)研究仍然支持尿酸作為妊娠高血壓疾病有用預(yù)測(cè)因子，在疾病發(fā)生、發(fā)展中起有用指導(dǎo)。通過(guò)早期預(yù)測(cè)子癇前期，對(duì)子癇前期患者的治療和圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局干預(yù)具有積極的意義。

5 總結(jié)

子癇前期對(duì)母兒健康危害較大，目前尚無(wú)有效治療手段，所以尋找疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行早期干預(yù)十分重要。從現(xiàn)有的研究來(lái)看，尿酸與子癇前期的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，相互作用。那么尿酸對(duì)子癇前期是否有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)于這一說(shuō)法仍然有不確定及相互矛盾之處。關(guān)于尿酸作為疾病預(yù)測(cè)因子相矛盾的研究中，可能歸因于大多數(shù)數(shù)據(jù)都基于回顧性分析，且具有實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，樣本局限性，種族差異，飲食差異，抗血壓治療等因素。所以，基于大多數(shù)研究數(shù)據(jù)仍然支持這一論點(diǎn)，并且評(píng)估血清尿酸是經(jīng)濟(jì)有效的，很有現(xiàn)實(shí)意義的，血清尿酸仍可作為妊高征的生化指標(biāo)，預(yù)判母嬰結(jié)局和預(yù)測(cè)疾病發(fā)生，為疾病的提早預(yù)防提供依據(jù)，并疾病發(fā)生發(fā)展中更好的管理有很大的意義。也許在將來(lái)不久，臨床研究結(jié)合高端實(shí)驗(yàn)室研究可能會(huì)進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)，為子癇前期的診療提供一種新的思路。