偏頭痛與鎂相關(guān)性研究進(jìn)展

李丹華，胡全忠，才鼎

(1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧；2.青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，青海 西寧)

0 引言

偏頭痛是以中重度反復(fù)發(fā)作為特征的慢性疾病，多為單側(cè)，常伴有惡心、嘔吐等癥狀，對光、聲敏感，有時(shí)還有視覺感覺障礙，行走、彎腰、爬樓梯等日常活動(dòng)或體力勞動(dòng)均可使頭痛癥狀加重。很多流行病學(xué)研究表明偏頭痛在人群中患病率高，可能對社會(huì)及個(gè)人造成重大負(fù)擔(dān)，在2010 年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查(GBD2010)中，偏頭痛在疾病流行譜中排行第三[1]。我國偏頭痛的患病率為9.3%，一般女性多發(fā)，男性患病率只是女性的1/3[2]。目前偏頭痛的發(fā)病機(jī)制主要有血管學(xué)說、CSD、5-羥色胺學(xué)說、視網(wǎng)膜-丘腦-皮質(zhì)機(jī)制等。雖然近年來在偏頭痛研究中取得了很大進(jìn)步，但由于偏頭痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全闡明。

1 鎂與偏頭痛的相關(guān)性

1.1 鎂在偏頭痛病理生理中的作用

鎂是僅次于鈣、鈉和鉀的人體第四種常見礦物元素，也是僅次于鉀的第二種細(xì)胞內(nèi)陽離子，是生物體必不可少的電解質(zhì)[3]。鎂是300 多個(gè)酶系統(tǒng)中的一種輔助因子，調(diào)節(jié)體內(nèi)各種生化反應(yīng)，它在細(xì)胞膜上鈣、鉀離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)中也起著關(guān)鍵作用，這一過程對神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)、肌肉收縮、血管運(yùn)動(dòng)張力和正常心律起著重要作用[4]。從神經(jīng)學(xué)的角度來看，鎂在神經(jīng)傳遞和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)中起著重要的作用[5]。

鎂主要神經(jīng)功能之一是由于鎂與N- 甲基-D 天冬氨酸(NMDA)受體的相互作用。NMDA 受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，通常由一個(gè)四聚體組成，分別是兩個(gè)GluN1 亞基、兩個(gè)不同類型的GluN2 亞基；GluN1 亞基表達(dá)甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，GluN2 亞基表達(dá)谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)。NMDA 受體的激活需要同時(shí)結(jié)合甘氨酸和谷氨酸，同時(shí)以電壓依賴的方式去除內(nèi)源性通道阻滯劑鎂離子，NMDA 受體通道通常對鈣離子通透性強(qiáng)[6]。在靜息狀態(tài)下，通道孔被鎂堵塞，阻止離子通過受體內(nèi)流，在神經(jīng)元去極化，使鎂離子移開后，谷氨酸與NMDA 受體結(jié)合，允許鈣離子內(nèi)流，所以鎂對NMDA 受體中的鈣通道起著阻斷作用[7]。因此，低鎂能加速NMDA 受體的激活，導(dǎo)致鈣通道開放，增加細(xì)胞內(nèi)鈣、谷氨酸釋放，影響神經(jīng)元和腦血管[8]，并且鎂通過與NMDA 受體結(jié)合來維持鈣穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)P物質(zhì)的釋放，并控制NO 的生成[9]。

據(jù)報(bào)道，谷氨酸的釋放是一個(gè)再生過程，釋放的谷氨酸作用于突觸前的NMDA 受體，從而引起谷氨酸的進(jìn)一步釋放[10]。研究表明谷氨酸在皮層擴(kuò)散去極化(CSD，皮層擴(kuò)散抑制)中起主要的作用，這被認(rèn)為是偏頭痛先兆的生理基礎(chǔ)[7]。CDS最早由Leao 發(fā)現(xiàn)并加以描述，皮層擴(kuò)散抑制是一種神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞緩慢傳導(dǎo)的去極化腦電波，以2-5mm/min 的速度通過大腦皮質(zhì)，并伴隨出現(xiàn)擴(kuò)展性血量減少，其特點(diǎn)是大量皮質(zhì)神經(jīng)元快速、徹底去極化，這一去極化過程可產(chǎn)生短暫強(qiáng)烈的鋒狀活動(dòng)，之后神經(jīng)元受到幾秒鐘的抑制，研究發(fā)現(xiàn)皮層擴(kuò)散可導(dǎo)致皮層彌漫性缺血[11]。鎂離子作為NMDA 受體拮抗劑，阻止了與偏頭痛有關(guān)的皮層抑制的谷氨酸依賴傳遞的傳播[12]。鎂缺乏還可能通過改變線粒體的氧化磷酸化和神經(jīng)元極化而導(dǎo)致CSD[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)病的另外一個(gè)關(guān)鍵分子是5-羥色胺，一種在偏頭痛發(fā)作期間從血小板中釋放出來的強(qiáng)大腦血管收素劑；血清離子化鎂的降低和血清離子化鈣鎂比值的增加，可能會(huì)增加5-羥色胺對腦血管5-羥色胺受體位點(diǎn)的親和力，引起腦血管收縮，用鎂預(yù)處理可阻斷5-羥色胺所產(chǎn)生的血管緊張反應(yīng)[13]。低鎂還會(huì)增加血小板聚集，增加血清素，血管收縮可能是觸發(fā)偏頭痛的重要基礎(chǔ)病因[14]。

1.2 偏頭痛患者血液中鎂離子濃度

鎂的動(dòng)態(tài)平衡是由腸、骨骼和腎臟調(diào)節(jié)的。鎂大部分是在空腸和回腸的遠(yuǎn)端被動(dòng)吸收，而在大腸中有少量的主動(dòng)運(yùn)輸。大約24-76%攝入的鎂在腸道中被吸收，其余的從糞便中排出，從腸道吸收鎂的比例取決于攝入的鎂量和體內(nèi)鎂的狀況[15]。鎂主要儲(chǔ)存在骨骼，約占全身鎂總量的60%，其余40%位于細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)，鎂的排泄主要受腎臟的調(diào)節(jié)[16]。常規(guī)血液檢查不能反映身體內(nèi)真實(shí)的鎂儲(chǔ)備，因?yàn)橹挥?%在可測量的細(xì)胞外間隙，偏頭痛患者可能由于遺傳不能吸收鎂、遺傳性腎鎂消耗、壓力導(dǎo)致過量的鎂排泄、攝入量低等原因而出現(xiàn)鎂缺乏[13]。

一些研究表明，血清鎂水平是偏頭痛的獨(dú)立因素，偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作期間及發(fā)作之間的血清鎂水平低于正常人(Assarzadegan F 等人 2016；Samaie A 等人 2012；Sarchielli P 等人1992)[17,14,18]。偏頭痛患者在偏頭痛發(fā)作時(shí)大腦鎂含量降低，并可能存在全身鎂缺乏，血清鎂水平在一定程度上可能會(huì)間接反映偏頭痛患者腦細(xì)胞外鎂濃度的降低[14]。Talebi M等人認(rèn)為血清鎂含量與頭痛頻率呈顯著的線性關(guān)系，建議其他類型的頭痛患者也測量鎂水平[19]。

然而另一些研究表明，血清游離鎂是該離子的活性形式，在偏頭痛組與非偏頭痛組之間無顯著差異(P＞0.05)[20]。Talebi M 等人研究還表明，有先兆的偏頭痛患者于無先兆偏頭痛血鎂水平無顯著差異[19]。Trauninger 和他的同事總結(jié)認(rèn)為，偏頭痛患者血清和尿鎂水平與正常人之間沒有顯著性差異，盡管偏頭痛患者的平均血清鎂含量較低[21]。

2 鎂類藥物在偏頭痛治療及預(yù)防的研究

治療偏頭痛可分為兩大類：包括發(fā)作期治療和預(yù)防性治療。偏頭痛發(fā)作期治療目的是快速持續(xù)止痛、緩解伴隨癥狀、恢復(fù)功能、減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。預(yù)防性藥物治療可以減少偏頭痛頻率、嚴(yán)重程度和頭痛相關(guān)的困擾，也可以提高生活質(zhì)量、防止慢性偏頭痛的發(fā)展[22]。使用藥物預(yù)防偏頭痛發(fā)作，應(yīng)取決于偏頭痛發(fā)作的頻率和強(qiáng)度以及它們對生活質(zhì)量的影響，藥物可以減少偏頭痛發(fā)作的頻率，但他們不能完全消除，臨床實(shí)踐指南推薦每月發(fā)生4 至8 次以上發(fā)作的患者使用預(yù)防性藥物[23]。由于缺乏普遍有效的治療方法和對偏頭痛病理生理學(xué)的不完全了解，使治療變得困難。研究表明，超過三分之一的患者需要預(yù)防性治療，然而，只有3%到13%的人接受預(yù)防性治療[24]。鎂離子缺乏癥會(huì)對內(nèi)皮細(xì)胞的完整性造成有害的影響，鎂離子在預(yù)防或治療血管功能障礙方面可能是有效的[25]。與其它“輔助療法”，如一些B 受體阻滯劑、抗抑郁類藥物和鎂類藥物一起被列為“可能有效”的治療方法，加拿大頭痛協(xié)會(huì)還強(qiáng)烈建議在偏頭痛預(yù)防中使用鎂[26]。有研究表明鎂作為一種預(yù)防偏頭痛的藥物其臨床作用是有效的，偏頭痛預(yù)防中鎂的證據(jù)水平被認(rèn)為是B 級(jí)[27]。自20 世紀(jì)80 年代末以來，口服鎂和靜脈鎂一直被認(rèn)為是治療偏頭痛的一種選擇[5]。

2.1 硫酸鎂

研究表明靜脈注射硫酸鎂對減輕偏頭痛可能是有效的。Baratloo A 等人將被轉(zhuǎn)到急診科的70 例偏頭痛患者分為兩組，分別給予60mg 枸櫞酸咖啡因和2g 硫酸鎂靜脈治療，枸櫞酸咖啡因組1 小時(shí)后疼痛評(píng)分中位數(shù)由9.0 降至5.0，2 小時(shí)后降至3.0。硫酸鎂組1 小時(shí)后疼痛評(píng)分由8.0 降至2.0，2 小時(shí)后降至0.01。靜脈注射枸櫞酸咖啡因和靜脈注射硫酸鎂均能顯著降低疼痛評(píng)分，但硫酸鎂組在1 小時(shí)候和2 小時(shí)后較枸櫞酸咖啡因組改善更明顯。他們認(rèn)為在急診科偏頭痛的短期治療中靜脈注射硫酸鎂2g 可能優(yōu)于靜脈注射枸櫞酸咖啡因60mg[28]。Bigal ME 等人研究認(rèn)為硫酸鎂可以用于治療有先兆偏頭痛的所有癥狀，或作為輔助治療無癥狀偏頭痛患者的相關(guān)癥狀[29]。

2.2 枸櫞酸鎂

Koseoglu E 等人對30 例無先兆的偏頭痛患者(20-55 歲、每月偏頭痛發(fā)作2-5 次)，給予口服枸櫞酸鎂600mg/d 治療3個(gè)月后，與安慰劑組比較，偏頭痛發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度及P1 波幅的前/后比值均明顯低于安慰劑組(發(fā)作頻率P=0.005，發(fā)作嚴(yán)重程度P＜0.001，P1 振幅P＜0.05)；鎂治療組患者下外側(cè)額葉、顳下外側(cè)和島狀區(qū)皮質(zhì)血流較治療前明顯增加，而安慰劑治療后皮質(zhì)血流量無明顯變化，因此他們認(rèn)為鎂是預(yù)防無先兆偏頭痛的有益藥物，可能與血管和神經(jīng)源性機(jī)制有關(guān)[30]。

2.3 吡咯烷酮羧酸鎂

有研究表明鎂類藥物對月經(jīng)偏頭痛有效。Facchinetti F等人以20 例月經(jīng)期偏頭痛患者為研究對象，每日服用吡咯烷酮羧酸鎂360mg，服用2 個(gè)月后，結(jié)果表明鎂鹽是預(yù)防月經(jīng)偏頭痛的有效藥物，減輕了經(jīng)前綜合癥，但在口服治療期間，血漿鎂水平?jīng)]有明顯變化[31]。

2.4 然而，一項(xiàng)Meta 分析未能證明靜脈鎂對減輕成人急性偏頭痛患者頭痛癥狀有益處，并且會(huì)引起不良反應(yīng)和副作用[32]。

3 總結(jié)

偏頭痛是致殘性疾病，影響到各個(gè)年齡階段的人，目前尚無最佳的治療方案。總體來說，鎂離子可能通過NMDA 受體、鈣離子通道、谷氨酸、皮層擴(kuò)散去極化、5-羥色胺等在介導(dǎo)偏頭痛的發(fā)作，鎂缺乏可能使偏頭痛易感性增加，但偏頭痛患者血液中鎂離子濃度是否降低，近年來國內(nèi)外研究結(jié)論不完全一致。目前尚未見到有關(guān)中高海拔地區(qū)偏頭痛與鎂相關(guān)性研究的報(bào)道，由于中高海拔地區(qū)特殊的地理環(huán)境，人們在生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)及文化等方面上存在差異，因此探討中高海拔地區(qū)偏頭痛患者與血鎂之間的相關(guān)性，可為中高海拔地區(qū)偏頭痛發(fā)病機(jī)制作進(jìn)一步的討論。