慢性扁桃體炎病因及與咽喉反流相關性的研究進展

蔣姜嬌，白忠

(昆明醫科大學第二附屬醫院，云南 昆明)

0 引言

慢性扁桃體炎(Chronic Tonsillitis，CT)是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的疾病之一，臨床發病率很高，發病人群以兒童和青少年多見[1]。CT 多由急性扁桃體炎反復發作逐漸轉為慢性炎癥。扁桃體有腺樣體(又稱咽扁桃體)、腭扁桃體、舌扁桃體及咽鼓管扁桃體，通常講的扁桃體一般指腭扁桃體。慢性扁桃體炎常表現為反復咽痛、咽干、咽癢、異物感、刺激性咳嗽等癥狀。小兒扁桃體過度肥大，可出現呼吸不暢、睡時打鼾或吞咽等障礙，進而影響身高、發育等。美國耳鼻咽喉科學院的頭頸外科手術指南將復發性扁桃體炎定義為在前三年中每年發作3 次，前兩年中每年發作5 次，前一年總發作7 次[2]。目前已有少量文獻已經證實慢性扁桃體炎、扁桃體肥大與咽喉反流存在相關性，現就慢性扁桃體炎反復發作及與咽喉反流相關性的研究作一綜述，為臨床診療提供新思路。

1 解剖

1.1 結構

扁桃體是一對呈卵圓形的淋巴上皮器官，位于口咽舌腭弓與咽腭弓圍成的扁桃體窩內，分為內側面、外側面、上極和下極。除內側面外，其余部分均由結締組織所形成的被膜包裹，咽腱膜與被膜之間的疏松結締組織形成一潛在間隙，稱為扁桃體間隙。扁桃體內側面表面的黏膜上皮向扁桃體實質內陷入形成數個深淺不一的盲管為扁桃體隱窩[3]。扁桃體隱窩的存在，能聚集大量的脫落上皮、淋巴細胞、白細胞及細菌、病毒滋生，從而引發扁桃體反復感染。同時隱窩上皮結構的破壞，也能引起炎癥的發生、發展。慢性炎性病變能使扁桃體上皮進行性破壞，扁桃體產生的免疫球蛋白減少，不能發揮有效的免疫保護作用，而細菌、病毒等物質卻能順利通過化生性上皮進而向上皮下淋巴組織侵犯[4]。

1.2 組成

扁桃體由淋巴組織構成，內含許多結締組織網和淋巴濾泡間組織，扁桃體包膜的結締組織伸入扁桃體組織內，新成小梁，在小梁之間有許多淋巴濾泡，濾泡中有生發中心。濾泡間組織為發育期的淋巴濾泡。Jovic[5]等對腭扁桃體的超微結構研究提示該結構提供了復雜的抗原攝取必要的微環境及免疫反應場所。

2 感染

2.1 細菌

急性扁桃體炎反復發作，隱窩內上皮壞死，細菌與炎性滲出物聚集，隱窩引流不暢，導致CT 的發生和發展。扁桃體炎急性發作，咽拭子培養出致病性細菌，選用敏感抗生素為目前主要治療方法，鏈球菌和葡萄球菌為主要的致病性細菌，臨床上常經驗性選擇抗革蘭陽性球菌敏感的抗生素，若癥狀無明顯好轉，結合咽拭子培養結果進一步調整抗生素。但咽拭子培養物僅反映存在于黏膜表面的一小部分細菌，可能并不代表扁桃體隱窩內的細菌菌落[6-7]，Amy Dickinson[8]的研究進一步表明扁桃體表面細菌和核心細菌不一致，核心中存在不同數量的細菌，特別是厭氧菌，提示核心細菌可能有助于評估復發性和慢性扁桃體炎。多次感染導致扁桃體的纖維化組織或其解剖學改變可能導致抗生素無法充分滲透到扁桃體核心[9]，造成無效抗生素的使用及抗生素耐藥，炎癥遷延。

2.2 生物膜

2.2.1 定義

生物膜是指附著于有生命或無生命物體表面被細菌胞外大分子包裹的有組織的細菌群體。生物膜多細胞結構的形成是一個動態過程，包括細菌起始粘附、生物膜發展和成熟、擴散等階段。細菌對扁桃體隱窩等表面的粘附導致微菌落的發展，這種菌落發展成為扁桃體生物膜菌落。Romain E.Kania[10]使用掃描電子顯微鏡進行分析的結果表明，通過顯示微菌落中的細菌細胞，扁桃體上存在生物膜形成，并且在人類黏膜組織中的單個切片中使用新穎的可視化方法，證實了在大多數桃體炎患者的扁桃體上生物膜的存在。

2.2.2 機制

生物膜細菌對抗生素和宿主免疫防御機制的抵抗性很強。生物膜中的細菌細胞對抗生素的抵抗力是游離細胞的500 倍[11]。生物膜的生長方式在很多耳鼻喉科感染中起著重要作用，并導致其持久性和難以根除，主要有以下兩個生物膜特性：1)生物膜對免疫殺傷和清除具有高度抵抗力；2)生物膜可能將單個細菌脫落到周圍組織和循環系統中，引發感染，盡管加強抗菌治療，這種感染仍可能復發[12]。生物膜的存在可能是細菌抵抗力和慢性扁桃體炎的重要因素[11]。

2.3 病毒

慢性扁桃體炎認為主要與細菌感染有關，但已有許多研究來探討不同病毒感染和扁桃體肥大及復發性扁桃體炎之間的關系。目前研究最多的Epstein-Barr virus(EBV)病毒，認為是復發性扁桃體炎發作中最常見的病毒傳染源，并且和扁桃體肥大相關[13]。EB 病毒為雙鏈DNA 病毒，是皰疹病毒科嗜淋巴細胞病毒屬的成員，具有在體內外專一性的感染人類及某些靈長類B 細胞的生物學特性。張曉彤[14]等的研究發現，患有慢性扁桃體炎和(或)腺樣體肥大的兒童扁桃體、腺樣體組織中EB 病毒感染率為51.9%，重度肥大的腺樣體組織中EB 病毒-DNA 拷貝數明顯高于輕、中度組，認為腺樣體肥大組織與慢性扁桃體炎組織對EB 病毒有相同的易感性，腺樣體的增生、肥大與EB 病毒的感染有一定相關性。EB 病毒可以在扁桃體和腺樣體肥大的情況下檢測到，特別是慢性扁桃體炎感染，并且在患有慢性扁桃體炎的兒童中檢測率高，表明扁桃體可以為病毒的長期寄生提場所，并為病毒的再活化可導致急性病毒性扁桃體炎[15]。除EB 病毒外，有研究在扁桃體和腺樣體組織中還發現人類腺病毒(HAdV)、人類鼻病毒(HRV)、人類腸病毒(HEV)、單純皰疹病毒1 型(HSV-1)、人巨細胞病毒(CMV)等[16]。

3 變態反應

扁桃體屬于末梢免疫器官，具有免疫功能，當病原體入侵且免疫功能紊亂時則易導致扁桃體炎的反復發生[17]。參與免疫反應的細胞和抗體，如T 細胞、B 細胞、吞噬細胞、樹突狀細胞及免疫球蛋白等。扁桃體中的T 細胞接受抗原提呈細胞傳遞的抗原信息后產生各種細胞因子，促進B 淋巴細胞成熟，啟動機體免疫反應，產生炎癥因子，當其功能亢進，將導致炎癥慢性遷延，引起免疫病理損害。

4 其他

有研究表明扁桃體炎反復發生可能與飲食、吸煙、遺傳等相關。Onerci[18]通過研究發現慢性復發性扁桃體炎患兒的血鋅水平明顯低于對照組。還有學者研究認為清淡飲食能減少扁桃體炎的發生，遺傳因素與影響兒童扁桃體炎發作的因素呈正相關[19]。對于吸煙，Li`e[20]等的研究提出吸煙是慢性扁桃體炎的一項危險因素，煙草環境對兒童慢性扁桃體炎的影響大。但也有研究表明家長獨立吸煙和增加開窗通風并不能降低兒童扁桃體炎的發病[20]。

5 咽喉反流

5.1 概念

咽喉反流(Larygopharyngeal reflux，LPR) 指胃內容物反流到食管上括約肌以上的部位(包括咽部、喉部、鼻腔、氣管等部位)，造成局部黏膜的損傷，表現為咽異物感、咳嗽、聲嘶等一系列癥狀的一類疾病[22]。胃蛋白酶、胃酸以及胰酶等均可損傷咽喉黏膜組織。胃蛋白酶為食管外反流中的主要損傷性內容物，已被研究證實與耳鼻咽喉科許多疾病密切相關，如反流性咽喉炎、聲帶息肉、喉接觸性肉芽腫、喉癌、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、慢性咳嗽等。隨著國人生活水平的提高及飲食習慣的改變，可以預見咽喉反流疾病的發病率將會增加[22]。

5.2 咽喉反流與扁桃體

張麥葉[23]等在兒童和成人組扁桃體肥大組織中的鱗狀上皮細胞的胞核和胞質中發現存在胃蛋白酶的表達，兒童扁桃體肥大程度與胃蛋白酶表達程度呈正相關，提示兒童扁桃體肥大與咽喉反流可能存在相關性。鄧月琴[24]等的研究發現舌扁桃體肥大淋巴組織中存在胃蛋白酶的表達，且患者組中舌扁桃體肥大程度與胃蛋白酶的表達程度呈正相關。另一些研究也表明腺樣體肥大及慢性腺樣體炎與咽喉反流亦存在一定相關性[25-26]。腺樣體、(腭)扁桃體、舌扁桃體均是扁桃體淋巴組織，咽喉反流與其反應性增生及肥大可能存在一定相關性。

5.3 機制

目前國內關于咽喉反流與扁桃體肥大、慢性扁桃體炎相關性的研究較少，尚無定論，但可能的機制如下：(1)屏障結構功能障礙，能使胃內容物反流至咽喉部造成損傷。胃蛋白酶由胃蛋白酶原在pH1.5～5.0 條件下被活化成胃蛋白酶，其最適pH 為1.5～2.0。1 次反流事件后，咽喉殘留的胃蛋白酶因咽喉的pH 值為6.8 而失活，當再次發生反流事件，pH 值降低，胃蛋白酶重新被激活，咽喉部殘留的胃蛋白酶68%～90%可保持原有活性而直接損傷咽喉黏膜[27]。(2)咽喉部抗酸能力弱，咽喉部黏膜缺乏食管黏膜表面的抗酸保護機制，反流的胃蛋白酶和酸性物質可以直接刺激黏膜。胃蛋白酶損傷隱窩上皮，使得常駐菌群不斷的對腺樣體隱窩上皮進行抗原刺激，從而引發隱窩炎癥，繼而導致腺樣體、扁桃體淋巴數量增加[28]。(3)有人提出胃蛋白酶及其他被認為是抗原的胃內容物對淋巴細胞的直接刺激作用[29]，誘發免疫反應，導致炎癥發生。(4)幽門螺旋桿菌(Hp)感染，Farhadi[30]等對53 例患有腺樣體、鼻竇炎的兒童進行研究，發現腺樣體組織中含有Hp，推測Hp 可能隨胃內容物反流至腺樣體、扁桃體、鼻竇等處，參與腺樣體肥大、扁桃體炎、慢性鼻竇炎的發病過程。Yilma[31]等對分泌性中耳炎的研究中發現患者的中耳、扁桃體、腺樣體組織中有大量Hp 存在。但目前研究還未能證明Hp 感染與慢性扁桃體炎相關，二者之間有無關系需進一步探討。

6 展望

慢性扁桃體炎是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的疾病之一，目前治療主要有手術及非手術，其中非手術治療主要為抗菌藥物的使用，現也提出應結合免疫療法或抗變應性措施，以及中醫的灼烙法、啄治法等，這些治療均基于目前認為慢性扁桃體炎的發病機制主要與感染及自身變態反應有關。咽喉反流已被證實與耳鼻咽喉多種疾病相關，現已有少量文獻證實咽喉反流與扁桃體肥大、慢性扁桃體炎有一定相關性，需更多的臨床及實驗研究，為臨床診斷及治療提供新思路，進一步提高慢性扁桃體炎的治愈率。