基于“腸道免疫”的腸道菌群與小兒感冒的相關性研究

王蓉，阮為勇

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京；2.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京）

0 引言

小兒感冒是由一系列病毒、細菌等病原體引起的以發熱、鼻塞、流涕、咳嗽為主要臨床表現的一種上呼吸道感染性疾病，其中病毒占90%的感染病因，而自手接觸的流感病毒被認為是最具風險的感染因素[1-4]。據歐洲的一份流行病學資料顯示，由于兒童的免疫力低，導致兒童患病約是成人患病率的2倍左右，達到平均每年的7-10次；而在我國城市兒童平均患病約3-6次，農村兒童平均患病2-5次，患病風險與年齡呈負相關[5-6]。臨床上，小兒感冒多同腸道功能紊亂相兼出現。究其原因復雜，《黃帝內經》明文闡釋“肺與大腸相表里”，認為二者無論是在經絡絡屬亦或在病理生理上都休戚相關；現代研究認為，感冒患兒上呼吸道感染時存在免疫平衡失調、炎癥反應損傷及細胞因子分泌紊亂等病理變化，而呼吸道和消化道基于共同的物質基礎可通過多途徑（血液/淋巴循環）、多靶點的神經-內分泌-免疫網絡軸達到疾病傳變、相互影響的病理征象[7-9]。

神經-內分泌-免疫網絡軸是由美國加州大學病理學院Bodey B首次提出的重要假說,其中免疫系統在三大網絡體系中作為先行官、信號通路及反饋中樞在加強各個系統聯系中占有重要地位[10]。共有粘膜免疫系統是粘膜免疫一個獨特的系統，是指抗原特異性IgA誘導B、T前體細胞并將其分布到遠端粘膜效應部位（即腸道固有層，呼吸道、泌尿生殖道等），這種細胞分布通路連接遠處粘膜位點的特征對于闡釋肺腸聯系具有極大意義[11]。腸道粘膜免疫系統是脊椎動物中最大的粘膜免疫部分，其在平衡宿主內環境穩態、御病防變中起關鍵作用，故本文欲從“腸道免疫”的角度出發探討小兒感冒與腸道菌群的相關性，以期指導臨床，具有科學價值和創新意義。

1 腸道菌群的定植與腸道粘膜免疫系統輔助共生

腸道菌群的定植始于出生，通過一系列精心設計的共生細菌的演替，并在生命的第一個月迅速進化，這些進化的微生物信號被認為在腸道免疫細胞的功能性編程中起著至關重要的作用，被認為是決定宿主健康的關鍵因素之一[12-13]。腸道菌群具有保護、代謝、營養和免疫功能，有學者認為，其與消化酶、粘蛋白、以及緊密相連的上皮屏障等共同屬于粘膜免疫的所謂“非免疫成分”，能夠與粘膜免疫的“免疫成分”建立復雜的“交叉串擾”：首先腸道粘膜免疫系統能夠為腸道菌群提供穩定安全的定植環境；反過來，腸道菌群對粘膜免疫系統的發育和功能形成也至關重要，特別是在早期，腸粘膜超微結構的發展依賴于腸腔內細菌的定植，細菌定植后可通過降低腸的通透性并增加上皮的防御機制以及提供碳水化合物、維生素等有益營養以促進腸道免疫系統的成熟，因此無菌動物因為缺乏必要的細菌定植會在腸相關淋巴組織的發育和抗體產生方面會表現出缺陷，出現細胞淋巴濾泡減少，細胞原層減少等病理征象[15]。

2 “肺-腸”粘膜免疫系統同屬共有粘膜免疫系統，二者相互影響，疾病傳變。

腸道粘膜免疫系統和呼吸道粘膜免疫系統同屬于共有粘膜免疫系統的組成部分。現代研究認為，共有黏膜免疫系統的組成部分之間存在功能劃分和有限的相互作用的特點，例如口服疫苗可以通過誘導呼吸道粘膜免疫功能以達到預防腸道疾病的作用[11]。共有粘膜免疫系統不同部位之間相互作用的機制復雜，有學者提出了淋巴細胞遷移假設，認為當局部粘膜免疫系統受到外源性攻擊時，會產生淋巴細胞再循環現象，該現象允許活化的淋巴細胞在一個部位，例如在支氣管中，再循環并遷移至粘膜免疫系統中的其他部位。而聯系分散在身體各處的黏膜免疫的共同物質基礎是分泌型 IgA(SIgA)。因此，在哮喘病患者中，對共有粘膜免疫系統其他部位的分析顯示，唾液副腺和胃腸道會出現“哮喘型”炎癥變化：粘膜上SIgA分泌增加，淋巴細胞浸潤，肥大細胞活化，基底膜增厚，嗜酸性粒細胞的積累和激活，表達細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的內皮細胞的激活。而在胃腸道，淋巴細胞，嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤，并且白細胞介素3（IL-3）、白細胞介素5（IL-5）和粒細胞-集落細胞刺激因子（GM-CSF）的表達增加[16]。這些學說將“肺與大腸相表里”與共有粘膜免疫系統相統一。

3 腸道共生細菌通過指導復雜的腸道粘膜免疫影響兒童肺部防御功能

現代分娩試驗證明，如剖宮產、早期抗生素的使用等不僅改變了新生兒腸道共生細菌的定植模式，而且還與膿毒癥、上呼吸道感染、肺炎等疾病的風險增加有關，提示腸道共生細菌可以促進新生兒對上呼吸道感染、肺炎等疾病的抵抗能力[17-19]。宿主與腸道共生細菌之間的作用可以延申到腸道局部環境之外，并影響到周圍部位的免疫穩態，例如呼吸道疾病期間的腸道并發癥，反之亦然[20]。腸道共生細菌與先天肺部防御（所謂肺-腸軸）之間相互作用的機制復雜，共生細菌的定植在其中發揮著什么角色都是當代研究的熱點。研究發現，宿主粘膜免疫系統與腸道共生細菌之間的相互作用塑造了新生兒肺部免疫細胞的功能，并指導腸道粘膜免疫系統產生白細胞介素22第3組先天淋巴樣細胞（ILC3），這是一種在粘膜屏障部位維持穩態的前哨細胞。當IL-22產生ILC3后會遷移至新生兒肺部，這種出生后流入的IL-22ILC3促進了新生兒對感冒、肺炎等疾病的抵抗能力[21-22]。這種交叉串擾由粘膜樹突狀細胞（DC）介導，它從腸道共生細菌當中捕獲抗原[23]。假若腸道共生細菌破壞將阻斷ILC3的遷移程序，損害它們向肺部輸送的能力，將會使得新生兒更容易感染感冒、肺炎等疾病。

4 總結

腸道菌群約定植于生命活動的前1-3年，并且在整個生命周期中保持相對穩定，其定植對促進新生兒粘膜免疫系統的快速發育起了重要作用[13]。通過本文，腸道共生細菌通過指導復雜的腸道粘膜免疫從而影響兒童肺部防御功能，而具體的作用機制復雜，仍存在巨大的研究空間。