早發2 型糖尿?。毫餍胁W，危險因素及其與并發癥的研究現狀

呂欣璐，陳香均，汪志紅

（重慶市渝中區重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶）

0 引言

2型糖尿病主要以典型的中年或老年起病在過去被普遍認同。近些年來，越來越多的臨床醫生觀察到2型糖尿病的起病逐漸年輕化，2型糖尿病在兒童、青少年和年輕人中的診斷率越來越高。初診糖尿病的年齡<40歲被定義為早發2型糖尿病[1]，包括中國在內的世界各國都發現其發病率逐漸升高。進一步研究發現早發2型糖尿病代謝紊亂更嚴重，發生糖尿病大血管病變及微血管病變風險更高，機制可能和家族史，肥胖，體力活動下降等因素有關。從早發2型糖尿病的患病率增加到糖尿病并發癥患病率的增加，這將導致對社會醫療資源的需求日益增長。但目前少有研究關注早發2型糖尿病這個特定人群并發癥發生的預防和治療。本文回顧了目前關于早發2型糖尿病的流行病學研究，探討早發2型糖尿病的危險因素和臨床特征以及與并發癥發生風險的關系。

1 早發2 型糖尿病的流行病學

越來越多的流行病學研究報道，早發2型糖尿病在世界大多數地區，如英國[2]、芬蘭[3]和中國[4,5]的患病率持續上升。根據國際糖尿病聯合會的報告，2000年全世界約有2300萬20-39歲的年輕人患有2型糖尿?。ㄕ?型糖尿病成人總數1.77億的13%）；到2013年，這一類人數已經增加到6300萬（占2型糖尿病成年人總數3.82億的16%）[6]。

研究發現，亞洲人的糖尿病診斷年齡較相同體重指數的白人要低[1]。一項研究調查了來自亞洲的9個國家或地區的2型糖尿病的患者，發現早發2型糖尿病占整個糖尿病的20%。早發2型糖尿病患者在中國增長較快，InterASIA 研究報道從1994年到2000年，中國35-44歲的人群中糖尿病患病率增長了88%[7]。最近大型的流行病學調查顯示，2010年40歲以下人群糖尿病患病率為3.2%[8]，到2013年，這一比例增加到5.8%[9]。糖尿病前期的患病率也從2010的9.0%增長到2013年的28.8%。

2 早發2 型糖尿病的危險因素

早發性2型糖尿病的發生是遺傳和環境因素共同作用的結果。目前認為早發2型糖尿病與妊娠期營養不足或過剩、肥胖、體力活動下降、飲食不合理、糖尿病家族史等因素有關[7]。

2.1 遺傳因素

研究觀察到早發糖尿病有更強的糖尿病家族史[10]，而且家族糖尿病患病人數越多，糖尿病發病的年齡越小[11]。早發糖尿病是否有特定的遺傳易感基因呢？目前一些研究調查了成年起病型青少年糖尿?。∕ODY）相關的基因突變是否和早發糖尿病發病相關。一項調查顯示在145例早發糖尿病患者中，有14%患者有已知的與MODY相關的基因突變，包括葡萄糖激酶基因、肝細胞核因子（HNF1α、HNF1β、HNF4α）、胰島素啟動因子等[12]。HNF4A基因的T130I位點變異是西班牙中部人群早發2型糖尿病的主要易感基因型[13]。然而，墨西哥的一項研究還表明，這些基因突變不一定會引起早發性糖尿病[14]。鑒定早發糖尿病的遺傳易感因素需要更大樣本的遺傳風險評分研究?？椎膱F隊通過遺傳風險評分（GRSs）調查了中國漢族人群早發糖尿病的遺傳易感因素，他們納入了2734例新診斷的2型糖尿病和4041例血糖正常的受試者，發現早發糖尿病和β-細胞功能相關的基因變異相關，提示β 細胞功能障礙在中國漢族人早發糖尿病發病中起關鍵作用[15]。這一發現在臨床觀察中得到證實，與晚發糖尿病相比，早發2型糖尿病發生晚期胰島素分泌下降更早[16,17]，且胰島β 細胞功能下降更快[18]。

2.2 環境因素

除遺傳因素外，女性性別，肥胖，體力活動下降等也與早發糖尿病的發病有關。青年2型糖尿病在婦女和女孩中比在男子和男孩中更為常見，不分種族。在對美國兒童和青少年（10-19歲）的調查研究中,女性的2型糖尿病發病率幾乎是男性的兩倍[19]。在孟加拉國和牙買加，女性與早發2型糖尿?。?30歲）有關[20,21]。女性性別促進早發糖尿病的發生可能與女性患者超重和肥胖有關，以及合并多囊卵巢綜合征[22]。隨著中國經濟發展在過去幾十年中的轉變，中國超重和肥胖人群的患病率從1982年的3.7%上升到2002年的19.0%[23]。研究報道BMI和糖尿病的發病年齡呈明顯的負相關[24]。相較于晚發糖尿病，早發糖尿病患者合并肥胖的比例明顯增高（80-92% vs 56%）[25,26]。肥胖所誘發的高脂血癥[27]，炎癥[28]及胰島素抵抗[29,30]可能加重了β 細胞的衰竭進而促進了早發2型糖尿病的發生。一項對1420名20-38歲年輕人的橫斷面隊列研究，報告了閑暇時間體力活動與胰島素抵抗呈負相關[31]。類似地，CARDIA研究是一項基于多中心人群的縱向隊列研究，共對5115名18-30歲的參與者進行了研究，研究表明，缺乏運動與2型糖尿病和代謝綜合征的風險密切相關[32]。盡管體力活動不足對年輕人2型糖尿病的發病機制做出了一定解釋，但增加體力活動作為治療策略的潛力還需要進一步研究。

3 早發2 型糖尿病的臨床特征

來自中國的一項研究對77家三級醫院的橫斷面調查中發現[33]，與晚發的2型糖尿病患者相比，早發2型糖尿病患者往往BMI更高，血糖及血脂控制更差，使用胰島素降糖治療可能更大，使用他汀類藥物較少。類似的臨床表型在其他國家也有報道[34,35]。韓國的一項橫斷面回顧性研究比較了早發和晚發糖尿病的臨床特征：與晚發2型糖尿病患者相比，早發2型糖尿病患者的特點是糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖水平較高[36]。亞洲糖尿病聯合評估（JADE）項目納入了9個國家和地區的245個門診中心的2型糖尿病患者，發現即使在調整了主要的混雜因素后，早發組仍然與血糖控制不良獨立相關[10]。即使校正了病程因素影響下，早發糖尿病患者使用胰島素降糖也仍較高[37]。英國先前的一項研究指出，早發2型糖尿病患者不太可能達到治療目標，可能與早發糖尿病患者不太可能接受降壓藥、降脂藥或RAS抑制劑的治療有關，尤其是在疾病早期。盡管也有很少的研究觀察到早發糖尿病患者的收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白水平低于晚發糖尿病患者[9]。

總體來說，早發2型糖尿病患者的代謝控制更差，胰島素使用的比例更高，但器官保護藥物的使用更少。早發2型糖尿病患者的就診率較低，是因為他們對自己的健康更有信心，且患者在沒有典型癥狀出現的情況下不愿就醫，這更容易加重血糖紊亂。另一方面醫生在給年輕患者開多種終生藥物時會感到猶豫[38]。這些因素共同促進了忽視糖尿病的控制會進一步導致血脂、血壓等的代謝惡化，加劇β 細胞功能的降低。早期糖尿病患者β 細胞功能迅速下降時，可能會加速從口服降糖尿病藥物向胰島素注射的轉變。這一發現解釋了早發糖尿病患者即使校正了病程因素影響下，使用胰島素降糖也仍較高的原因[37]。這些觀點強調了對早發T2DM患者的關注以及在中年之前實施有效干預的必要性。

4 早發2 型糖尿病與并發癥

目前認為病程更長，代謝控制更差，或者一些特定的遺傳因素使早發2型糖尿病患者對糖的損傷更敏感，在一定程度上使早發2型糖尿病的大血管和微血管并發癥的風險增高[39-45]。

4.1 早發2 型糖尿病的大血管并發癥

來自美國的一項大型前瞻性研究中，比較了早發與晚發2型糖尿病患者（診斷時的平均年齡為37.6歲vs 60歲），早發組發生大血管并發癥的風險是后這者的兩倍。此外，在早發2型糖尿病患者中，心肌梗死的風險比沒有糖尿病的患者高14倍，而在中晚期的2型糖尿病患者中心肌梗死的風險要小得多（約2到4倍）[39]。香港一項7年的前瞻性研究發現，在校正年齡后，早發2型糖尿病患者心血管和腎臟疾病的風險比晚發組增加30%-50%[34]。由于早發患者病程較長，早發2型糖尿病患者六十年內的心血管、慢性腎臟病和全因死亡率都翻了一倍[34]。我們前期的一項研究發現早發糖尿病增加糖尿病腎病患者心血管疾病的風險[46]。有研究表明，早發的2型糖尿病患者對使用心血管保護藥物的依從性較差[45]。只有31%和37%的人堅持使用他汀類藥物和抗高血壓藥物[36]，這些因素可能導致早發2型糖尿病的大血管病變風險增高。

4.2 早發2 型糖尿病的微血管并發癥

糖尿病微血管病變是糖尿病患者致死、致殘的主要原因, 在臨床上主要包括糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變[47]。在一項納入29442名2型糖尿病患者的隊列研究中，對中國大陸地區糖尿病患病率及危險因素的進行橫斷面調查顯示，早發糖尿病微血管并發癥的發病率明顯高于晚發糖尿病（腎病：5.1%vs1.5%；視網膜病變：7.1%vs2.7%），經校正年齡和性別后發現早發2型糖尿病患者發生微血管病變的風險為晚發2型糖尿病患1.69倍[48]。紀立農等人研究發現，早發的2型糖尿病會大大增加了所有年齡段的包括糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病在內的微血管疾病的患病風險，特別是從45歲及以上的患者[49]。早發2型糖尿病在發達國家和發展中國家的發病率正在迅速上升，他們對糖尿病微血管并發癥的貢獻被更多的研究認識[33]。JADE臨床研究表明，早發2型糖尿病的糖尿病腎病患病率遠高于晚發2型糖尿病，甚至高于1型糖尿病患者糖尿病腎病的發生率[10]。此外，早發2型糖尿病中微量白蛋白尿進展為持續性大量蛋白尿的速度更快，患終末期腎病的風險更高[50,51]。與典型的中-晚發的糖尿病患者相比，早發糖尿病糖尿病視網膜病變[52-54]和增殖期視網膜病變[55,56]的患病率均更高。進一步有研究表明早發糖尿病使DR發生的風險增加1.9倍，且獨立于糖尿病病程、糖化、血壓和其他因素[56]。這結果與日本[55,56]、荷蘭[57]和新西蘭[58]等研究結果一致。

5 總結

早發2型糖尿病在世界范圍內流行且發生率逐漸增高。固有的遺傳因素，肥胖的流行，不良的生活方式以及社會心理的因素導致年輕患者對身體狀況的忽視，導致早發糖尿病患者代謝控制更差，促進了糖尿病微血管及大血管并發癥的發生和進展?；诖?，我們認為越來越有必要將注意力轉向早發的2型糖尿病，并在中年之前實施有效的干預措施。