Prader-Willi 綜合征治療進展

鄭逸翔,萸東蘭,朱春江

（桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林）

Prader-Willi綜合征（PWS）又稱肌張力低下-智力障礙-性腺功能落后-肥胖綜合征，其發病機理為15q11-q13位點上父原性染色體的表達異常。該病由Prader和Willi在1956年報道并命名， PWS患兒在不同的年齡階表現出的癥狀具有較大的差異性。新生兒及嬰兒期主要表現肌張力低下、喂養困難、生長遲緩等，隨著年齡的增長，患兒可能出現食欲亢進、肥胖、智力落后、生殖器發育不全及認知行為異常等。PWS患兒主要遺傳類型：65%～75%的患者存在父源15q11-q13區域缺失，20%～30%的患者是母源性單親二倍體（Uniparental Disomy,UPD），約1%～3%的患者是印記區域基因功能缺陷[1]；還有極少數（<1%）的患兒是15號染色體平衡易位所致[2]。

近年來分子遺傳學的快速發展，為PWS的診斷及分型提供了堅實的技術基礎，但是關于PWS的治療研究較少，尚無一定的治療標準及方案。現就PWS的治療進展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 催產素（Oxytocin，OXT）

OXT是一種神經肽，主要由下丘腦室旁核合成、分泌，儲存在垂體后葉，經垂體后葉釋放入血或擴散進入腦脊液，作用于神經細胞或外周器官[3]。既往OXT被用于促進分娩及預防產后子宮收縮乏力和產后出血，近年有研究表明OXT在食欲、情緒控制及社會交往等方面發揮重要作用[4]。

PWS患兒在新生兒期及嬰兒期常表現為精神反應差、肌張力低下、喂養困難，早期若不采取積極的干預措施，患兒可因嚴重的營養不良而影響生長發育甚至死亡。PWS的動物模型之一為Magel2基因敲除小鼠[4],實驗小鼠下丘腦區域OXT水平明顯降低，其在生后出現吮吸無力及喂養困難，致死率高達50%，但是在實驗小鼠出生后5小時內給予OXT單次注射，全部小鼠恢復吮吸功能,且小鼠經過OXT治療后喂養效果較好[5]。因該動物模型類似PWS患兒早期表現出的吮吸困難，由此推斷OXT缺乏可能與PWS患兒吮吸困難相關。Tauber等研究發現，對小于6月齡的PWS患兒短期鼻內滴入OXT 后使得88%患兒吸吮能力恢復至正常水平，且未觀察到不良反應發生。除此之外，OXT治療后的患兒面部表情、眼神接觸及母嬰關系明顯改善[6]。5-11歲的PWS患兒予OXT治療后可有明顯的焦慮減輕[7]；有學者對7名患有PWS的成人行OXT或安慰劑治療，發現行OXT治療的受試者社交行為有所改善，包括對他人的信任增加及悲傷情緒減少[8]；但也有研究表明[9]，對12-29歲的PWS患者行OXT治療后，患者的情緒激動、脾氣暴躁表現無明顯控制，且隨著治療劑量增加，患者較治療前更易出現情緒失控表現。關于OXT在PWS的應用有較大的臨床價值，OXT 的治療能夠較好改善PWS患兒不同年齡階段出現的吮吸無力、喂養困難、情緒激動、社交困難癥狀，但對于OXT的使用時期、使用療程及最佳劑量的選擇有待進一步研究。

1.2 重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）

PWS患兒肌張力低下、運動發育遲緩、身材矮小、代謝異常等特點與生長激素缺乏癥患者的表現類似，且PWS患兒中存在GH缺乏者占40%-100%[10]。早在1987年報道了rhGH用于4例PWS治療并取得了的良好治療效果，美國食品與藥品管理局(FDA)于2000年批準將rhGH用于PWS的治療[11-13]。近年來國內也開始嘗試使用rhGH進行干預治療[10]。雖然rhGH治療PWS的療效得到了一定肯定，但具體作用機制尚未明確。Grugni等[14]研究表明，生長激素/胰島素樣生長因子1(growth hormone/insulin-like growth factor 1，GH/IGF-1) 的定量和定性缺陷可見于大部分PWS患者，這明顯提示GH缺乏，而rhGH的應用在一定程度上可改善患者的身高、運動發育及認知行為等。

Dibia Liz Pacoricona Alfaro等人[15]調查了2004年至2014年法國死亡的104例PWS患者，死亡患者中呼吸道原因所致占50%以上。曾有PWS患者使用rhGH治療數月后出現死亡的報道，引發學者對于使用rhGH治療PWS安全性的擔憂，但報道的相關死亡的病例絕大部分合并肥胖或呼吸系統疾病[16]。也有報道指出PWS患者的病死率與是否使用rhGH治療并無差別[17]，但是在開始應用rhGH治療前，應對PWS患者進行多學科的綜合評估，在開始治療后密切監測有無不良反應，做好隨訪、評估工作。開始行rhGH治療前需評估PWS患者的呼吸、心臟、內分泌、代謝功能及血液中IGF-1水平，排除重度肥胖(BMI>40 kg/m2)、嚴重阻塞性呼吸暫停、活動性腫瘤、活動性精神病、增生性或非增生性糖尿病視網膜病變及過敏反應[18]。值得一提的是部分PWS患者存在脊柱側凸現象，青少年期明顯加重，這可能與PWS患者的生長發育加速及異常的椎盤肌發育有關，隨年齡不同，發生率為30%-80%，且不受rhGH治療的影響，所以脊柱側凸不是rhGH治療的禁忌[19-20]，但需要定期行X線檢查，必要時采取手術等干預措施，避免脊柱畸形的發生。

國內外研究表明，在PWS患兒4-6個月齡開始行rhGH治療是有益的，有的患兒在3個月就開始治療[21]。rhGH治療PWS的初始年齡尚無統一標準，但在肥胖發生前、通常在2歲以前進行干預是必要的[10,22-23]。

2 綜合治療

PWS患兒早期吮吸困難、吞咽功能欠佳，而積極進行口腔運動治療在一定程度上能夠改善患兒的吮吸困難、吞咽功能欠佳表現。口腔運動治療[24]通過刺激口腔內各肌群，使咀嚼、吞咽反射協調進行。若該療法效果較差，患兒不能自主吮吸、吞咽，可予患兒胃管喂養。胃管喂養可跳過患兒的吮吸、吞咽環節，直接將奶汁送入胃內，刺激胃腸道的正常蠕動及胃腸激素的分泌，促進代謝產物的正常排出。但是患兒早期食管及胃粘膜屏障較為脆弱，長時間進行胃管喂養可導致食管、胃黏膜的損傷，可誘發胃食管反流，嚴重者導致吸入性肺炎甚至窒息。因此，在患兒病情允許下，對患兒進行口腔運動訓練使患兒自主吮吸及吞咽具有重要意義。

隨著年齡增長，PWS患兒逐漸由喂養困難向病態攝食過度，因此營養管理對PWS患兒十分重要，需要在PWS方面有豐富治療經驗的營養科醫生定期指導。對患兒實施營養干預，要根據患兒的年齡、生長發育狀態及攝食習慣的不同，對營養的攝入進行個體化的調整，確定及控制總熱卡。PWS患兒早期喂養困難，生長遲緩，可適當地多給予一些熱卡，生長遲緩時期結束后，熱卡的計算應根據患兒的本身需求而改變。當貪吃階段開始后，患兒通常在2-4歲體重增長迅速，家屬需密切監護，避免患兒暴飲暴食。采取控制總熱量的低脂飲食治療，有助于控制PWS患兒的體重，改善血脂和血糖異常，而分餐和正餐間加餐有助于強化已有糖尿病患者餐后的血糖控制[25]。部分患兒,尤其是那些飲食及生活方式干預不足的兒童，可能出現嚴重肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暫停等并發癥。因此必須使家庭成員認識到肥胖是影響健康的危險因素，不要過度依賴藥物治療。有研究發現，在青少年及成人PWS患者中(90%未使用rhGH治療)，進行規律的體能訓練和嚴格飲食控制可使患者的BMI下降[26]。一些體重控制不佳出現嚴重肥胖的患者行減肥手術，初期體重可下降，但不久出現體重反彈，且有腸吸收不良、感染、胃穿孔甚至死亡等不良反應發生，因此并不提倡減肥手術[27-28]。

部分PWS患兒生后可發現生殖器發育不良，男性患兒常見睪丸位置下降不良、隱睪及小陰莖。患兒可在6月齡內可采用人絨毛膜促性腺激素（human Chorionic Gonadotropin,hCG）和睪酮治療，促進陰囊及陰莖發育，甚至使睪丸下降至陰囊正確位置[29]。若藥物治療效果不好，可由專科醫生評估行手術治療。

PWS患兒在治療過程中還需做好隨訪工作，密切關注患兒的體格發育、精神神經狀態，動態監測患兒的血生化、生長激素水平及骨齡等。

總之，PWS的發病率不是很低，隨著臨床診療水平的提高和分子遺傳學技術發展，對PWS患兒的診斷已不是遙不可及。由于PWS是涉及多系統損害的遺傳病，盡早對確診患兒進行對癥、支持及綜合治療，對改善患兒預后及提高生活質量有重要意義。