子宮內膜癌篩查在臨床中的應用分析

蔣明慧，葉元

（桂林醫學院，廣西 桂林）

0 引言

子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，流行病學顯示，子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌為女性生殖道三大惡性腫瘤。近年來，我國乃至全球的EC發病率及死亡率均處于上升趨勢，其中 EC 占女性全身惡性腫瘤7%，占女性生殖道惡性腫瘤20～30%。平均發病年齡為60歲，其中70%發生于50歲以上。平均每年，EC在全球范圍內有319 600例病例和76 200例死亡，在我國新發病例約50 000例，死亡病例約為18 000例[1]。EC約占全世界婦女癌癥發病率和死亡率的5%和2%, EC 的發病率最高的是北美和東歐，而死亡率最高的是美拉尼西亞、東歐和加勒比,通常發達國家的發病率高于中等收入國家[3]。 2015年國家癌癥中心數據顯示，在2000年至2011年期間女性癌癥的發病率則顯著增加，EC 在我國居女性生殖系統惡性腫瘤的第二位，我國 EC 發病率為63.4/10萬，死亡率21.8/10萬[4]。2019年美國癌癥中心提出：從2006年到2015年，子宮體癌的發病率每年增加1.3%，死亡率在這一期間也同樣增加，估計2019年美國有61880名婦女被診斷子宮體癌，12160名婦女死于子宮體癌，其中約92%為子宮內膜癌[5]。

當前，隨著我國人民飲食習慣和生活方式的改變，有學者認為，糖尿病、高血壓、肥胖、多囊卵巢綜合征（poly cystic ovarian syndrome，PCOS）、絕經≥55歲、初潮<12歲 、與激素及藥物相關的疾病、 有毒物放射線接觸史、吸煙、飲食習慣不良等因素均可能導致子宮內膜增厚[6]。而且，35歲以上具有遺傳性非息肉病性大腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）的 EC發生率高于其他人群，約為 5% -10%[6,7]，而林奇綜合征的女性EC 發病率高達 60%[8]，因此，應重視對以上高危因素的患者進行篩查。以往認為， EC 治愈率高，預后好，但是 EC 確診手段繁雜，費用高，特別是對生活在農村地區和弱勢群體的患者，缺乏就醫意識及相關醫學常識，可能導致早期病情延誤而致 EC 的發生發展。宮頸癌有著較為完善的篩查體系，即使通過細胞學的方法篩查宮頸癌的敏感度僅60%～70%，仍使其發病率降低了90%[6]。因此，尋找一個低成本、易操作的篩查手段極為重要。目前，除少數國家如日本以外，均無統一的 EC 的篩查方案，現就現有各種篩查手段進行綜述。

1 血清腫瘤標志物

在子宮內膜癌臨床治療中最常見的腫瘤標志物是CA 125、HE4。CA125在 EC 患者中有60%升高表現[9]，CA125在子宮內膜癌患者血清中高表達與 EC 的分期和組織學分級有關，組織學分級越低，CA125 陽性率越高[10]，但有學者認為，放射損傷或者腹膜炎癥等患者，CA125 可能會異常升高，而陰道孤立轉移的患者CA125并不升高，因此不能單獨使用CA125預測 EC 復發，應結合其他臨床表現[8]。HE4能通過旁分泌作用促進 EC 細胞的增值和轉移[11]，對 EC 有很高的診斷價值。對于早期 EC ，同CA125相比，HE4具有更高敏感性[12]。Richard[13]等在171例 EC 患者中發現，HE4 的敏感性為45.5%，特異性為 95%，對于 I 期病例，單獨HE4 比CA125的靈敏度提高了17.1%， 而 CA125 和 HE4 的組合靈敏度較CA125提高了20.9%。因此對于患有Lynch 綜合征等疾病的高危女性，可能受益于早期檢測的HE4[13]。Knifific[14]等研究發現血清HE4敏感性達90.9%，特異性達72.5%，可預測深部肌層侵犯和淋巴血管侵犯,對 EC 具有良好的預后預測潛能。

2 影像學檢查

經陰道子宮雙附件超聲檢查（transvaginal sonography，TVS）、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、電子計算機斷層掃描（CT）檢查等均可了解子宮內膜情況。TVS可了解子宮大小，形態，子宮內外有無贅生物，子宮內膜厚度，還可以根據其圖像顯示的宮頸管、宮腔、子宮肌壁等是否有不均質回聲判斷病變累及的范圍和深度。TVS具有簡單、方便、無創傷、患者痛苦小、無輻射、能夠反復進行操作與檢查、費用低等優點，為臨床篩查子宮內膜癌常用手段，其利用持續旋轉探頭可以準確發現腫瘤組織長軸縱切面，并且快速測量出病灶最大直徑，同時沒有病灶放大作用[15]。宮腔積液、子宮內膜形態欠規則、內膜不均質、或存在局限的占位性病變時會影響對子宮內膜厚度的測量；由于月經周期內的不同時間，子宮內膜厚度會發生大幅度變化，因此診斷子宮內膜病變的內膜厚度界變得困難[16]。但劉安澤[17]等對132例絕經后的EC患者進行研究，認為可將絕經后子宮內膜厚度以<5mm 為正常區分點，子宮內膜厚度 ≥5mm 作為絕經后 EC 的篩查指標,當子宮內膜厚度 ≥5mm時，TVS檢測的敏感性為93.3%，特異性為75%。經TVS檢測符合率達 90%, 這可以幫助臨床診斷，對臨床分期及手術范圍的制定有著重要的參考價值[17]。李小亞[18]等通過對385例患者研究認為，超聲聯合血漿腫瘤標志物CA 125檢查可以提高 EC 的診斷率。郎景和[19]認為，TVS對有異常子宮出血的絕經后患者是一種很好的診斷技術，但是對無異常子宮出血的絕經后患者其價值有限。

CT 及MRI在 EC 術前被廣泛運用，通常使用 MRI 檢查進行術前評估EC病灶大小，從而評估EC分期，最后確定手術的最優方式。MRI 檢查分辨率高，無放射線損害，可直接做任意的切層掃描且參數多，可獲得多樣的診斷信息，臨床已大量應用該檢查進行腫瘤大小和期別的評估[17]。研究認為常規M RI 檢查輔以功能性彌散加權成像(D WI) 對腫瘤的分期有幫助，且對于判斷腫瘤的生物學行為和分級大有裨益，MRI結合T 2W I可以提高 EC 分期的敏感性和特異性，分別達到 94.3% 和93.5%[20]，在體研究腫瘤生物學行為時是一個有用的無創的檢查方法，對進一步判斷腫瘤的性質和選擇治療方案有實際意義[21]，且MRI無輻射、無創傷可反復操作。但是MRI檢查對于不能安靜配合以及攜帶金屬異物的患者有局限性，此類病人可尋求CT檢查。CT 平掃及增強掃描對于轉移病灶、病灶周圍組織侵犯等的診斷有明顯優勢，尤其CT增強掃描可以對比 EC 、宮腔積液的形成、子宮壁肌層；對于轉移至盆腹腔的病灶，CT 較超聲有優勢， 同時CT不受體內埋置金屬器影響，亦優于MRI[16]。CT 價格較為低廉，不受體內金屬物質干擾，能顯示腫瘤結構特點，但在軟組織分辨率方面不及磁共振成像，且在 EC 宮頸受累程度及肌層浸潤深度方面敏感性和特異性均較低[21]。一項研究提示CT與MRI對原發性腫瘤的檢出率相當，但是對檢測子宮肌層侵犯的準確率分別為45.9%和81.8%，MRI綜合檢查的準確性明顯高于CT[22]。蕭勇等通過對210例 EC 病人的研究認為MR I 動態增強結合 CT 能進一步提高診斷 EC 患者的準確率，針對疑似 EC 病例是一種較好的診斷方法[23]。

3 子宮內膜活檢

子宮內膜活檢對子宮內膜組織學的評估是確定子宮內膜狀況的標準[5]。子宮內膜活檢以 Pipelle 為經典代表，2019 年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南明確提出初始評估子宮內膜的一線診斷方法為子宮內膜活檢。 Pipelle子宮內膜采集器是子宮內膜活檢的經典代表，其利用負壓原理采集子宮內膜，利用小孔對子宮內膜行搔刮，外拉抽芯后負壓形成，從而將子宮內膜收集。Pipelle無需麻醉，可配合陰道B超在患者清醒狀態下進行，操作迅速、方便。Pipelle的病理診斷與D＆C病理結果一致率較高，達84.4%，對于子宮內膜不典型增生及 EC 的診斷敏感度為88.9%，特異度為100%，陽性預測值為100%[24]。Demirkiran等對673例患者進行效果評估，pipelle和術后病結果符合率達67%，診斷子宮內膜不典型增生的敏感度為75%，對惡性腫瘤的陰性預測值可達99%，與D＆C一致[25]。值得注意的是，與D＆C相比，Pipelle創傷小，費用低、簡單、快速，無需麻醉，可行性較高。然而，Pipelle對于大宮腔、小病灶容易漏診，對于局限性病變存在欠缺[26]。在形態不規則( 子宮內膜息肉和子宮肌瘤)的宮腔 、萎縮性內膜的患者中樣本滿意度較差，對局限性病變診斷存在一定缺陷[21]。此外，Pipelle 因取材方法的限制可能出現獲取組織量不足而造成的漏診。故對于存在 EC 高危因素，而 Pipelle 取材不滿意或者失敗的病人建議行全面的分段診刮術[26]。

4 診斷性刮宮術 治療異常子宮出血的經典術式是診斷性刮宮

（Diagnostic curettage，D＆C），D＆C 由 Recaimer在 1843年提出并應用于臨床以來，一直沿用至今。D＆C一直是陰道不規則流血的首選檢查方法，也是診斷子宮內膜病變尤其是 EC 的金標準。有學者針對204例患者進行回顧性研究，根據刮宮術后子宮內膜樣本的組織學檢查發現，子宮內膜樣腺癌占術前診斷的EC 類型92.50%，127例患者在手術切除子宮后證實術前診刮的病例結果與術后組織學結果一致[27]。D＆C雖然診斷率高，但是操作過程中產生的痛苦常常令患者難以忍受。現如今，靜脈麻醉的使用使患者的痛苦明顯減少，但是D＆C作為一種盲視操作，對子宮腔的形態、內膜厚度、病變位置、范圍及病變程度通常難以了解，從而不能對病變的進行準確定位取材，導致一些較小的局限性病灶遺漏[16]。廖秦平[20]等認為60% 經D＆C所獲取的內膜標本小于50%宮腔，約導致有60%的子宮內膜上皮內病變和58%的子宮內膜息肉被漏診。

5 宮腔鏡下子宮內膜活檢術

由于部分經濟不發達地區技術條件有限，D＆C仍是診斷 EC的一線方法。但是近二十年來，D＆C已不是絕經后陰道不規則流血的首選檢查方法，而宮腔鏡檢查下子宮內膜活檢術已經代替D＆C成為診斷 EC 的金標準[20]。宮腔鏡是利用纖維光源內窺鏡，對宮腔內進行直視檢查，能夠直接觀察宮腔內病灶位置、形態、大小及宮頸內口有無病灶，對 EC 的分期起重要作用。宮腔鏡直視下的子宮內膜活檢術顯著提高了對子宮內膜病變診斷的敏感度，避免了D＆C操作的盲目性，成為診斷 EC 病變陽性率較高的方法之一[16]。李凱麗[28]等對378例圍絕經期或者絕經后患者進行對比，結果提示有2.38%漏診患者，這部分患者均為術前行D＆C者，而行宮腔鏡檢查下子宮內膜活檢者無漏診病例。在我國，很多基層醫院無宮腔鏡檢查條件，鑒于D＆C約有10% 的假陰性，如果患者出現持續或反復性的陰道流血，雖然D＆C未見明確病變，但是不論子宮內膜厚度如何，仍建議再次行宮腔鏡檢查，以確定有無內膜病變[8]。

6 子宮內膜細胞學檢查

子宮內膜細胞學檢查 ( endometrial cytology test，ECT)指運用子宮內膜刷在非經期或陰道異常出血時采樣，依據細胞學結果進行臨床診斷及處理。其優點是無創、簡便、廉價，并且大大減輕病人的痛苦。ECT作為一種新興的診斷技術，具備篩查方法的特質，但是目前尚無統一的診斷標準，也尚未普及。在日本，ECT是評估懷疑 EC 婦女子宮內膜狀況的第一步，它在所有 EC 病例中的應用率從1983年的10%增加到2004年的45%[31]，日本從1950年開始應用ECT篩查，至1999年， EC 的死亡率(20.0%)大幅下降，現在僅為8.0%[20]。日本婦科腫瘤協會發布2017年版指南推薦有異常子宮出血的病人進行細胞學篩查[30]。Marziani等對1056例患者進行研究，結果顯示ECT對診斷 EC 的靈敏度為100%，特異度為99%，陽性預測值為97%，陰性預測值為 100% ，對不典型增生的靈敏度為100%，特異度為99%，陽性預測值為83%，陰性預測值為 100%[31]，充分肯定了ECT在門診篩查EC的重要性。Hiroyuki[32]等對1441例患者進行回顧性分析，發現子宮內膜細胞學對 EC 有較高的敏感性和特異性，子宮內膜細胞學檢測1279例（916例陽性，363例可疑），敏感性（陽性加可疑） 為88.8%，特異性為98.5%。早期 EC 患者術后預后好，5年生存率高，因而在EC 高危人群中進行 ECT可以降低 EC 患者的死亡率。但是ECT診斷標準尚無統一定論，王秀琪[6]等2019年對我國版的第4類可疑惡性腫瘤細胞進行了細化并與國外的具體分類相對應如下：（1）不滿意標本：TYS0；（2）未見上皮內病變和惡性細胞：TYS1；（3）不典型子宮內膜細胞，意義不明顯（ATECUS）：TYS2；（4）沒有異型性的子宮內膜增生：即TYS3；（5）不典型子宮內膜細胞，不能排除不典型子宮內膜增生/子宮內膜上皮內瘤形成（AEH/EIN，ATEC-AE）：TYS4；（6）不典型子宮內膜增生/子宮內膜上皮內瘤形成（AEH/EIN）：TYS5；（7）惡性腫瘤：TYS6。該評價標準對我國部分地區的ECT使用具有指導意義。ECT 簡便、價廉，可大大減輕患者，特別是無性生活、未生育、有合并癥不能耐受診刮患者的痛苦，且標本滿意度不受絕經年限和子宮內膜厚度的影響，能避免子宮穿孔、宮腔粘連、宮腔感染以及靜脈麻醉帶來的嚴重并發癥，因此，ECT作為第一步篩查工具，其應用范圍更廣，值得在門診推廣。

7 小結

近年來， 在發達國家，如美國、日本、英國等已經或者正在建立一套完善的 EC 篩查體系。但是在我國，因缺乏大樣本的研究，目前尚無統一的篩查流程，而王秀琪[5]等在2019年根據目前比較成熟的EC高危人群選擇、篩查方式、評價標準等，總結出一套EC 的篩查方案值得參考。對于年紀≥50歲或者<50 歲但具有患 EC 高危因素的患者，建議先行TVS+ECT聯合檢查，輔以或不輔以 CA125及 HE4檢查。（1）若 ECT結果為：TYS0，則 3月后復查；（2）對于有陰道流血癥狀或者TVS陽性的育齡期婦女，如果ECT的結果為TYS1、TYS3、可先行孕激素或抗炎對癥治療，若有效則12個月后定期隨診，若無效則需行宮腔鏡檢查及治療；如果 ECT 為TYS2，有癥狀的育齡期婦女直接行宮腔鏡檢查及治療；若為ECT結果為TYS1、TYS2、TYS3，且患者為絕經后女性，也直接行宮腔鏡檢查及治療；臨床癥狀陽性且和TVS 陽性，且ECT 為TYS2 時，6 個月后定期隨診；ECT 為 TYS1、TYS3 時，12 個月后定期隨診。（3）ECT為TYS4、TYS5、TYS6時，直接行宮腔鏡檢查及治療[5]。

現如今，EC 發病率及死亡率日趨升高，即將成為越來越嚴重的公共問題，我們應盡可能使發生子宮內膜病變的風險降低，如對于部分可控的高危因素，如肥胖、糖尿病等可通過改變生活習慣，積極干預疾病，預防病變發生。對于高危人群，我們期待早日制定一套規范的 EC 篩查流程，盡早建立有效且可靠的篩查體系，促進EC 的早期診斷，降低 EC 發病率，提高女性的健康水平。