高危難治白血病骨髓移植改良預處理方案與常規預處理方案Meta分析

王敬毅，劉奎，崔興，崔思遠，徐瑞榮

（山東中醫藥大學附屬醫院 血液科，山東 濟南）

0 引言

高危難治白血病臨床上表現為對常規化療藥物不敏感、緩解率低，短期內復發并轉化為難治性白血病[1-2]。異基因造血干細胞移植仍然是唯一可以使高危難治白血病患者獲得長期生存的方法[3-4]。本研究通過對高危難治急性白血病骨髓移植預處理方案的改良方案與常規方案的Meta分析做比較。

1 材料與方法

1.1 文獻資料檢索

通過計算機檢索相關參考文獻。

1.2 主要評價結果

疾病復發率；總生存期（OS）定義指移植后到死亡或隨訪結束時總的生存時間；治療相關死亡率（TRM）定義為由于治療原因引起的，且與疾病進展或復發無關的死亡（如治療后低細胞期發生的肺部感染、顱內出血引起的死亡；移植物抗宿主疾病引起的死亡等）。

1.3 數據提取及分析

Meta分析利用Review Manager 5.0軟件完成。將入選文獻的數據錄入計算機，匯總到數據提取表單中，數據收集內容包括該研究的名稱、時間、入選病人的基本特征、干預措施比較方法及結果。治療效果的合并效應評價利用比之比（OR,Odds Ratio）和95%可信區間（95% Confidence Intervals,CIs），采用固定效應模型合并數據，利用森林圖直觀表達合并后的結果。

1.4 異質性分析

本Meta分析的異質性檢驗包括χ2檢驗和I2統計量計算的方法。χ2檢驗：檢驗原始假設為各項研究間具有同質性，當P＜0.1時，各項研究間具有異質性；P＞0.1時，則異質性不明顯，具有較好的同質性。定量檢測選擇采用I2統計量計算的方法，如果I2統計量＞50%時認為研究間存在異質性，則采用隨機效應模型合并數據，利用敏感性分析評價各研究結果對異質性的影響從而分析異質性的來源，例如患者基本情況、移植種類、干預措施、結果計算方式等。

2 結果

2.1 試驗研究/選擇

通過檢索后經過篩選共獲得文章200篇，通過查看摘要依據試驗設計關聯性，研究指標，重復性方面進行文獻初篩排除文章177篇，得到23篇文獻進行仔細讀全文，共排除17篇，最終得到文獻6篇，共收集病例658例。

2.2 患者基本情況及移植特征

Meta分析共包含658例高危難治白血病患者，診斷介紹：其中 AML 427例（65%），ALL 186例（28%），MDS 33例（5%），其他（2%）：HAL 3例，CML 4例，NHL（Ⅳ期）5例。性別：男373例（57%），女285例（43%）；干細胞來源：外周血干細胞329例（50%），骨髓干細胞151例（23%），外周血干細胞聯合骨髓干細胞178例（27%）。

2.3 納入研究基本情況

納入共6項研究，其中1項為隨機對照研究，5項為非隨機對照研究，發表時間跨度從2002～2016年。

2.4 復發率

Meta分析結果顯示改良預處理方案對高危難治白血病患者移植后復發率影響優于傳統預處理方案，有統計學意義（OR=0.50，95% CI=0.30～0.83）。異質性檢驗I2=54.0%，P=0.05，異質性較小。

2.5 移植相關病死率

Meta分析結果顯示選擇性預處理方案與傳統預處理方案對高危難治白血病患者TRM低，有統計學意義（OR=0.66，95% CI=0.46～0.93）。異質性（I2=44.0%，P=0.11）不明顯，具有較好的同質性。

2.6 總體生存率

Meta分析由于研究間存在異質性（I2=72.0%，P=0.003），選擇隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示改良預處理方案與常規預處理方案對高危難治白血病患者OS影響無統計學意義（OR=1.34，95% CI=0.72～2.53）。為了進一步分析異質性來源運用亞組分析探討。針對入選患者種族進行亞組分析亞洲人群組合并效應量OR=2.29，95% CI=1.57～3.34，非亞洲人群組合并效應量后得到OR=0.48，95% CI=0.26～0.91，發現兩者結果有顯著差異，說明異質性來源主要來自入選患者的種族不同。

2.7 移植物抗宿主病

Meta分析6篇文獻報道了發生aGVHDⅡ～Ⅳ度300例；改良方案組，常規方案組分別是130（43%）/170（57%）；Meta分析通過合并6項對照研究的結局效應量結果，顯示改良預處理方案比常規預處理方案對高危難治白血病患者移植后aGVHD發生率降低，具有統計學意義，OR=0.49，95% CI=0.24-0.97，I2=76.0%，P=0.0008。

發生cGVHD共：371例，改良方案組、常規方案組分別是188例、183例；4項研究中改良方案組cGVHD發生率均高于常規方案組。Meta分析結果顯示改良預處理方案與常規預處理方案對高危難治白血病患者cGVHD發生率影響無統計學意義，OR=0.85，95% CI=0.49～1.47，I2=57.0%，P=0.054。

3 討論

由于高危難治白血病的臨床患者和疾病的多樣性，沒有一個預處理方案適用于所有的患者[5-7]。移植療效與患者的年齡、疾病種類和分期、重要器官功能等諸多因素均密切相關。因此預處理方案的選擇對HSCT就具有重要意義。

改良預處理方案aGVHD發生率較常規預處理方案低，合并效應量有統計學意義，cGVHD兩者無統計學意義。發現慢性GVHD是患者預后的保護因素，對預防白血病復發有重要作用，說明在防止疾病復發，延長患者生存期方面有重要作用[8-11]。

總之，高危難治白血病應盡早進行異基因造血干細胞移植。不斷優化移植預處理方案使之高效低毒，改變現有藥物應用的劑量和用法，將新的作用機制的藥物特別是分子靶向藥物加入預處理方案，是降低移植后復發率，移植相關死亡率，發揮移植后cGVHD效應從而產生對抗白血病細胞作用，達到延長患者生命的重要治療手段，也是HSCT工作者努力探索的目標[12-15]。