益生菌在炎癥性腸病中的應用研究

王瑩潔 戴遲兵

摘要：炎癥性腸病是一種涉及飲食、環境、遺傳、腸道微生物、免疫系統等多種因素的慢性炎性疾病，在中國的發病率逐漸升高，經典的5-氨基水楊酸制劑效果有限，免疫制劑、生物制劑副作用大且價格昂貴，近年來聚焦于腸道菌群調節成為一個新的熱點。現已發現益生菌在腸道健康、免疫發育、營養代謝等方面功效顯著。本文就腸道微生物與炎癥性腸病的關系、益生菌在IBD中的治療機制及益生菌制劑在潰瘍性結腸炎和克羅恩病中的應用作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關鍵詞：炎癥性腸病;益生菌;腸道微生物;潰瘍性結腸炎;克羅恩病

中圖分類號：R574? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.013

文章編號：1006-1959（2020）22-0042-03

Study on the Application of Probiotics in Inflammatory Bowel Disease

WANG Ying-jie，DAI Chi-bing

（Department of Gastroenterology，Renhe Hospital，Three Gorges University，Yichang 443001，Hubei，China）

Abstract：Inflammatory bowel disease is a chronic inflammatory disease involving diet， environment， genetics， intestinal microbes， immune system and other factors. The incidence in China is gradually increasing， and the classic 5-aminosalicylic acid preparations have limited effects. In recent years， immune preparations and biological preparations have large side effects and are expensive. In recent years， focusing on the regulation of intestinal flora has become a new hot spot. It has been found that probiotics have significant effects on intestinal health， immune development， and nutritional metabolism. This article reviews the relationship between intestinal microbes and inflammatory bowel disease， the therapeutic mechanism of probiotics in IBD， and the application of probiotics in ulcerative colitis and Crohn's disease， in order to provide references for clinical treatment.

Key words：Inflammatory bowel disease;Probiotics;Intestinal microorganisms;Ulcerative colitis;Crohn's disease

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種主要累積結直腸、回腸的慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD），臨床表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便。目前其發病機制尚不完全明確，傾向于是由遺傳、飲食、環境等因素作用于遺傳易感的宿主觸發異常免疫反應導致腸道慢性炎癥[1]。IBD最早發現于西方國家，近幾十年來隨著工業化、城市化進程，新興發展中國家也逐漸出現IBD，目前已成為全球性疾病。近20年來我國IBD的數量迅猛增加，疾病進程以進行性和破壞性為特征。IBD的治療以誘導緩解和預防疾病復發作為主要內容[2]，根據疾病的嚴重程度，從氨基水楊酸酯和抗生素開始，逐步發展為皮質類固醇、免疫調節劑到生物制劑，這些療法是成功有效的，但可能會伴隨嚴重副作用，這些副作用會增加疾病復發的風險和管理IBD的醫療負擔。隨著腸道微生物在IBD的發病機制中越來越深入的研究，使用益生菌來恢復腸道菌群平衡、改善腸道功能的治療潛力逐漸被挖掘[3]。本文就腸道微生物與炎癥性腸病的關系、益生菌在IBD中的治療機制及益生菌制劑在潰瘍性結腸炎和克羅恩病中的應用作一綜述。

1腸道微生物與IBD的關系

1.1腸道微生態概述? 人的胃腸道系統有100萬億種不同的微生物，包括細菌、真菌、病毒和原生動物，其基因組比人類多100倍[4]，在長期的生活過程中不斷適應個體和自然的選擇從而形成獨一無二的腸道微環境，它們在正常的宿主中參與不同的生理功能，包括營養和能量供應、宿主防御、免疫系統調節，共同構成一個豐富而穩定的生態系統。對于人類健康和發展必不可少。

1.2 IBD中腸道菌群組成的變化? 伴隨著分子生物學和宏基因組學技術的發展，研究證實[5]，與健康人相比，IBD患者的腸道菌群呈現營養不良狀態，克雷伯菌、腸桿菌、變形桿菌和真菌等致病菌增加，而雙歧桿菌、乳桿菌等明顯減少。Pittayanon R等[6]研究提出，UC中阿克曼氏君減少，阿克曼氏菌中提取的囊泡具有抗炎作用，可以減少引發結腸炎的物質;CD患者中F.prausnitzii菌減少，該菌被認為是產生丁酸鹽的主要細菌。Zaylaa M等[7]對16例UC患者、8例CD患者及13名健康人糞便菌群進行測序，結果發現屎腸球菌是差異最大的菌種，且糞便樣本中屎腸球菌的存在與UC疾病嚴重程度呈正相關。Caruso R等[2]研究也表明，CD患者手術后臨床觀察到疾病活動是在細菌種群最多（結腸）和糞便相對滯留的區域（回腸末端及直腸），通過回腸造口術轉移糞便流可以預防CD的復發，但在恢復腸道連續性后疾病可能會再次復發。

1.3 IBD中腸道代謝產物的變化? 腸道菌群與宿主相互作用的主要方式之一是通過代謝產物，包括短鏈脂肪酸（SCFA）、膽汁酸衍生物、色氨酸代謝物。腸道微生物的核心代謝活動是碳水化合物的發酵，微生物通過水解將復雜的膳食糖類轉化為單糖，然后發酵形成SCFA。SCFA主要通過激活G蛋白偶聯受體GPR43和抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制下游MEK-ERK、NF-κβ等信號通路，調節機體免疫耐受減少促炎因子的分泌，減輕腸道炎癥反應[8]。在高糖、高脂低纖維飲食模式人群中雙歧桿菌、擬桿菌屬減少會導致SCFA含量減少，從而加重腸道炎癥反應。膽汁酸是以膽固醇為原料合成，主要參與脂質的消化吸收，在小腸中經過7α-羥基脫氧生成次級膽汁酸，IBD患者腸道微生物群減少對自身體內脫羥、脫硫作用減弱導致次級膽汁酸含量降低[9]。色氨酸是人類必須通過飲食獲得的芳香族氨基酸，其可以通過腸道微生物群代謝產生吲哚、芳烴受體和孕烷X受體激動劑，對粘膜免疫力和體內平衡具有多種作用。而IBD中，腸道營養不良可導致色氨酸的微生物活化喪失。

2益生菌在IBD中的治療機制

2002年根據糧農組織和世界衛生組織將益生菌定義為“適量攝入對宿主有健康益處的活的微生物”。直到20世紀初研究者才提出可以用益生菌去拮抗有害的微生物，來調節腸道菌群。益生菌現已廣泛應用于多種胃腸道疾病疾病，在呼吸道、泌尿道、生殖道及自身免疫性疾病也發揮出潛在有益作用。

2.1維護腸粘膜屏障的完整性? 正常的腸粘膜屏障由機械屏障、化學屏障、免疫屏障和生物屏障共同構成。完整的腸屏障是維持腸道穩態的基礎，其中最重要的是機械屏障，而緊密連接（TJ）又是機械屏障的關鍵組成部分。TJ的主要構成包括：咬合蛋白、閉合蛋白、連接黏附分子等共同調節腸粘膜的通透性。IBD發病時腸道菌群失調，免疫功能紊亂，產生大量炎癥因子，進而通過多種方式誘導腸上皮細胞凋亡，增加粘膜通透性。Dai C等[10]通過免疫組織化學和免疫印跡研究表明，結腸炎模型中腸上皮屏障受損與TJ蛋白、閉合蛋白的丟失有關，益生菌組VSL#3能顯著改善動物結腸炎模型的疾病活動指數，并通過激活p38和細胞外信號相關激酶（EPK）信號通路保護上皮屏障，并增加TJ蛋白表達。Krishnan M等[11]研究證明，VSL#3也可增加T細胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）蛋白水平和酶活性，通過TCPTP依賴方式減少干擾素γ（IFN-γ）信號傳導和其誘導的上皮屏障的缺損。

2.2調節腸道免疫，降低從腸道炎癥? 宿主與腸道菌群的平衡被打破，誘發易感人群的免疫反應導致IBD的發生，現已證明Th17/Treg比例失衡占重要原因。Treg是CD4+T細胞的亞群之一，在機體中發揮負向免疫調節作用。原始T細胞刺激轉錄因子叉頭翼狀螺旋受體3（Foxp3）誘導分化為Treg細胞。Treg細胞主要分泌抑炎因子IL-4、IL-10、TGF-β，減輕機體炎癥反應。Omenetti S等[12]研究表明，脆弱類擬桿菌通過多糖A由TLR2通道或MyD88通路激動NF-κβ，調節TNF-α，上調Foxp3+表達，進而促進向Treg細胞分化，抑制機體炎癥，增強和維持免疫耐受。

程序性細胞死亡1（PD-1）是一種共刺激物，屬于CD28/CTLA-4家族，PD-1通過與程序性細胞死亡因子配體（PD-L）結合后形成PD-1，PD-L信號通路可通過抑制CD28介導的磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKt）的磷酸化，削弱TCR/CD28對免疫細胞的活化作用，從而減輕炎癥反應[13]。在Zhou L等[14]研究中對照組PD-L1和PD-1的表達較高，而DSS小鼠結腸炎中這些因子的表達則明顯較低，且嬰兒芽孢桿菌治療組的PD-L1和PD-1表達高于DSS組，由此證明嬰兒芽孢桿菌可通過增加PD-L1和PD-1減輕DSS誘導的IBD小鼠的炎癥反應。

2.3抑制病原菌，恢復菌群平衡? 腸道菌群失衡既是IBD發生發展的重要原因，也是該疾病導致的結果。腸道常駐菌與宿主腸腔環境形成一個相互依賴又相互作用的微生態系統。益生菌可通過占據粘膜上的粘附位點，競爭營養并產生抗菌化合物，從而抵御外源病原體。IBD中大多數增加的細菌是需氧菌或兼性厭氧菌，減少的細菌大都是專性厭氧菌，這表明氧氣在腸道菌群失衡中起作用。研究顯示[3]，梭狀芽孢桿菌菌株通過激活上皮過氧化物酶體增殖物激活受體-γ減少腔內氧氣，抑制腸桿菌科細菌的擴張，從而恢復患者腸道菌群。

2.4增強機體抗氧化能力? 近年來研究推測氧化應激參與IBD的發病過程，生理條件下氧代謝產生活性氧（ROS），機體的抗氧能力能耐受一定程度的ROS，維持正常的腸道穩態，當IBD發生時ROS可以通過炎癥、組織病理學和組織損傷產生，過多的ROS提高膜通透性，加速炎癥反應，誘發DNA突變，導致細胞凋亡或壞死。Ballini A等[15]研究表明，與安慰劑組相比，接受益生菌治療的IBD患者整體抗氧化能力增強，且隨時間推移治療效果更加明顯。

3益生菌制劑在UC中的應用

大量研究報道益生菌在誘導UC緩解、復發以及預防并發癥可取得良好的效果。Amiriani T等[16]將60名輕至中度UC患者分為兩組并隨機添加益生菌或安慰劑治療8周，結果顯示益生菌組臨床結腸炎活動指數顯著降低，并且在UC病史超過5年的患者中治療效果更加顯著。Huang M等[17]使用美沙拉嗪聯合雙歧桿菌三聯活菌治療UC，結果顯示患者臨床癥狀評分、疾病活動指數、炎性因子較對照組明顯下降，不良反應發生率低，對UC患者粘膜顯示出巨大的保護作用，提示益生菌可恢復腸粘膜屏障功能。Shen J等[18]研究也提出，益生菌可顯著提高活動性UC患者的緩解率，復合益生菌VSL#3明顯優于單一益生菌，且未發現明顯不良反應。總而言之，益生菌對UC的治療有效。

4益生菌制劑在CD中的應用

與UC不同，益生菌在CD中的應用飽受爭議。Bourreille A等[19]隨機分配了165例接受類固醇治療緩解的克羅恩患者給予布拉迪酵母菌或安慰劑治療52周，結果顯示益生菌方案在整個研究人群中均未產生有意義的作用，在此期間接受布拉迪酵母菌中有47.5%復發，安慰劑組復發率為53.2%，且兩組之間的平均克羅恩病活動指數得分、紅細胞沉降率或C反應蛋白的中位數水平均無顯著差異。Fedorak RN等[20]研究VSL#3預防CD術后復發的能力，結果表明在回腸切除吻合術后30d內接受VSL#3治療與接受安慰劑的患者到90d時內鏡下復發率無差異，但是在整個周期（365天）均給予VSL#3者結腸粘膜促炎因子水平和總復發率較低，表明益生菌對CD術后患者部分有效。

5總結

目前針對IBD尚無特效療法，腸道微生物營養不良癥在人體病理學上起著重要的作用，微生物是維持免疫系統動態平衡的關鍵因素。益生菌作為一種輔助治療手段，其能有效恢復腸屏障功能、調節免疫、改善腸道微環境，現有的臨床試驗證實益生菌在炎癥性腸病的治療中有效且不良反應發生率低，這也為在常規治療下未取得良好效果或難以耐受不良反應的IBD患者提供新的治療思路。但在臨床應用上仍存在一些問題，如現仍缺乏大樣本、多中心的臨床隨機試驗來證明其療效及安全性;針對不同類型的IBD患者，個性化找準益生菌治療的時機、種類、劑量及治療時間長短無明確規范;活菌治療是否有細菌移位引發敗血癥的隱患，以上問題仍需繼續研究。

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收稿日期：2020-07-16;修回日期：2020-07-26

編輯/王海靜

作者簡介：王瑩潔（1994.1-），女，湖北襄陽人，碩士研究生，主要從事胃腸動力的研究

通訊作者：戴遲兵（1976.9-），男，湖北宜昌人，博士，碩士生導師，副教授，主要從事肝病、胃腸動力研究