圍手術期譫妄發病機制及藥物預防的研究

唐莉 王強 顏飛

摘要：譫妄是一種急性、波動性的疾病，以興奮性增高為主，表現為思維紊亂、定向力障礙、注意力不集中、晝夜顛倒、意識改變等癥狀，可導致術后并發癥增多、增加圍手術期死亡率，但目前對術后譫妄的發病機制的研究尚存在爭議，其治療仍主要以藥物預防為主。本文主要就術后譫妄的分型、危險因素、發病機制及藥物治療作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關鍵詞：術后譫妄;發病機制;藥物預防

中圖分類號：R65? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.016

文章編號：1006-1959（2020）22-0051-04

Study on the Pathogenesis and Drug Prevention of Delirium During Perioperative Period

TANG Li1， WANG Qiang2，YAN Fei2

（1.Department of Anesthesiology，the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical University，Xi'an 710021，Shaanxi，China;

2.Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，Shaanxi，China）

Abstract：Delirium is an acute and fluctuating disease. It is mainly characterized by increased excitability， manifested as thinking disorder， disorientation， inattention， diurnal reversal， and changes in consciousness. It can lead to increased postoperative complications. Increasing perioperative mortality， but the current research on the pathogenesis of postoperative delirium is still controversial， and its treatment is still mainly based on drug prevention. This article mainly reviews the classification， risk factors， pathogenesis and drug treatment of postoperative delirium， in order to provide reference for clinical treatment.

Key words：Postoperative delirium;Pathogenesis;Drug prevention

譫妄（delirium）是急性認知功能改變，以認知功能障礙、意識水平改變、明顯的注意力障礙、情緒失控和睡眠-覺醒周期紊亂為特征[1]。術后譫妄（postoperative delirium）是指患者在經歷外科手術后出現的譫妄，主要發生在術后24～72 h。高齡是譫妄的危險因素之一，有報道稱[2]，在擇期手術中其發生率達到15%～25%，而在一些譫妄發生率高的手術類型如股骨頭置換及心臟手術中，其發生率更是接近于50%。本研究就術后譫妄的分型、危險因素、發病機制及藥物治療作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1術后譫妄的分型及危險因素

目前譫妄可以分為3型：高活動型、低活動型和混合型。臨床表現的差異性源于病因不同，如酒精戒斷性譫妄和其他物質戒斷或中毒性譫妄一般為高活動型，而代謝性因素所致譫妄一般為低活動型。

術后譫妄的發生是由易感因素和誘發因素共同作用的結果[3]，其中易感因素包括高齡、認知儲備功能下降、機體功能減退、感覺損害（視覺，聽覺受損）、嗜酒、營養不良、載脂蛋白E4基因型攜帶等[4，5]。而誘發因素包括藥物（尤其是鎮靜催眠藥物及抗膽堿類藥物）、手術、麻醉、劇烈疼痛以及感染等[6，7]。易感因素越多，誘發因素則會相對減少，這也側面說明了為何術后譫妄往往發生在老年以及生理機能較差的患者中。

此外，術后譫妄是圍術期重要的并發癥[8]。術后譫妄會延長患者的機械通氣時間、ICU滯留時間[9]及住院時間[10]，增加圍術期并發癥發生率、死亡率以及醫療費用，且有研究表明[10]，每48 h的譫妄至少會使病死率增加10%～20%。術后譫妄同樣能夠對患者的長期預后產生影響，Hshieh TT等[11]對566例年齡大于70歲的擇期手術患者進行了長達18個月的隨訪，結果顯示發生術后譫妄的患者較沒有發生術后譫妄的患者恢復更為不理想，且發生術后譫妄的患者5年內更容易進展為老年癡呆。

2術后譫妄的發病機制

譫妄可能是中樞神經系統中特定神經遞質通路功能失調的表現，關于其具體發病機制尚不明確，目前主要假說有神經遞質變化學說、神經炎癥學說、神經細胞老化學說及其他學說等。

2.1神經遞質變化學說? 膽堿能神經遞質功能減退、多巴胺能神經遞質功能增強，可能是譫妄發展的最后共同通路。膽堿能系統在突觸傳遞中有具重要的作用，可控制其他神經遞質如多巴胺、5-羥色胺等神經遞質的釋放，進而引起譫妄相關的一系列癥狀。譫妄患者也表現出多巴胺轉運體的基因多態性[12]，說明譫妄癥狀可能是通過單胺類神經遞質功能改變實現的。氟哌啶醇為多巴胺受體抑制劑，能夠較有效地改善譫妄的精神癥狀，已成為治療譫妄的一線用藥[13]。

2.2神經炎癥學說? 手術創傷可引發炎癥反應，中樞神經系統對于外周炎癥的反應是POD發病機制的關鍵。外周的炎癥介質通過受損的血腦屏障進入中樞神經系統，誘發神經元和突觸的功能失調，引起突觸傳遞以及小膠質細胞的過度激活，產生神經毒性等，最終導致譫妄的神經行為學和記憶功能的改變[14]。此外，有研究指出[15-19]，與未發生譫妄的患者相比，發生譫妄的患者中血清C-反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6、白介素-8、白介素-10等炎癥因子均顯著升高，均提示外周炎癥參與了術后譫妄的發生發展。

2.3神經細胞老化學說? 神經細胞的老化與神經遞質的改變、血腦屏障損害密切相關。高齡導致的生理系統改變是譫妄的獨立危險因素，老年大腦在外周炎癥的短暫刺激下就會產生更強烈更持久的炎癥反應，對血腦屏障的損傷更嚴重，中樞神經系統單胺類遞質的改變更為明顯，這可能是高齡患者發生譫妄的危險性較高的原因之一。已有影像學資料證實[20，21]，譫妄患者存在與年齡相關的腦萎縮和白質損害。

2.4其他學說? 關于術后譫妄的發生機制還包括神經內分泌系統變化學說、睡眠覺醒障礙學說[22]、神經網絡連接異常學說[23]等。

3術后譫妄的藥物治療

目前，POD的預防主要是針對其誘發因素，如提倡微創手術、減少高危藥物、多模式鎮痛、預防睡眠剝奪等，以上措施已經得到學術界的認可，并且已付諸臨床。對于高齡、依從性差及危重癥患者等高危人群，合理選擇并制定個體化的用藥方案仍是目前預防POD中不可或缺的重要手段。但是POD的發生機制繁多、復雜，藥物預防往往只能針對其中某一機制或學說進行干預，導致了目前尚無針對POD預防的“特效藥”。

3.1氟哌啶醇（Haloperidol）? 氟哌啶醇為已證實是治療譫妄最常用的有效藥物，其是一種高效的抗精神疾病藥物，能夠改善各種類型譫妄發作，減輕精神癥狀，使睡眠周期正常化。但是對于氟哌啶醇能否預防POD的發生，不同的研究得出的結論并不相同。Fukata S等[24]2014年對119例75歲以上消化道或骨科手術患者進行研究，結果顯示實驗組在手術后第1～3天連續予氟哌啶醇2.5 mg，其譫妄的發生率與安慰劑組無顯著差異;該研究團隊[25]又于2017年對201例75歲以上擇期手術患者進行研究，結果顯示術后5 d連續口服氟哌啶醇5 mg能夠減少嚴重術后譫妄的發生。Girard TD等[13]隨機對照研究發現，在術前靜脈應用0.5 mg氟哌啶醇并以0.1 mg/h速度靜脈泵入12 h，安慰劑組能顯著降低腹腔手術患者譫妄的發生率。結合以上研究結果表明氟哌啶醇對老年患者POD的預防作用較為明確。

3.2右美托咪定（dexmedetomidine）? 右美托咪定是一種新型α2腎上腺素受體激動劑，用于行全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜，其能夠減少大腦兒茶酚胺的釋放，并且間接激動γ-氨基丁酸受體（GABA），產生鎮靜作用，從而減少術后譫妄的發生。Su X等[26]對700例非心臟術后進入外科監護室的老年患者隨機分為右美托咪定組及安慰劑組，研究證明術后給予小劑量右美托咪定[0.1 μg/（kg·h）]進行持續輸注8 h能夠顯著降低術后譫妄發生率（右美托咪定組發生率為9%，而安慰劑組發生率為23%）。此外，Reade MC等[27]研究表明，對于已經發生譫妄的重癥患者，右美托咪定能夠顯著降低其機械通氣時間。Djaiani G等[28]研究表明，對于心臟術后的患者，右美托咪定相比與丙泊酚更能夠減少術后譫妄的發生。然而，Deiner S等[29]研究中報道術中持續輸注Dex并沒有減少術后譫妄的發生率。雖然對于右美托咪定能否減少術后譫妄有不同的結論，但是絕大多數研究顯示右美托咪定能夠減少術后譫妄的發生，而對于不同的結論更有可能是因為樣本量以及失訪所導致。

3.3氯胺酮（Ketamine）? 氯胺酮是一種常用的靜脈麻醉藥物，具有強大的鎮痛作用，能夠降低術后炎癥指標、產生神經保護作用、減少阿片類藥物應用，并且具有抗抑郁作用。基于以上藥理作用，小劑量的氯胺酮輸注能夠減少術后譫妄的發生。Hudetz JA等[30]研究顯示，小劑量的氯胺酮輸注（0.5 mg/kg）能夠使心臟術后譫妄發生率從31%降至3%，且無相關不良事件發生。然而，一項多中心、雙盲、隨機臨床研究顯示[31]，無論是按照0.5 mg/kg或1.0 mg/kg輸注氯胺酮并沒有減少術后譫妄的發生。上述研究中氯胺酮并沒有降低術后譫妄的發生，可能是因為小劑量的氯胺酮并沒有發揮其前述藥理作用，而且其能夠產生中樞性興奮作用，故限制了氯胺酮在降低術后譫妄中的應用。氯胺酮是否能有效降低術后譫妄的發生，未來仍需更多的臨床研究證實。

3.4加巴噴丁（Gabapentin）? 加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥，是γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物，其能夠減少圍術期阿片類藥物的應用、產生鎮靜，從而降低術后譫妄的發生率。Leung JM等[32]研究顯示，加巴噴丁能夠降低術后譫妄的發生，其原因考慮為是因減少了阿片類藥物的應用。但另有研究顯示[33]，雖然加巴噴丁能夠減少圍術期阿片類藥物的應用，但對于術后譫妄的發生，加巴噴丁組與安慰劑組無顯著性差異。目前，關于加巴噴丁降低術后譫妄的研究開展較少，因此需要更多的循證醫學研究加以證實。

3.5抗炎藥物? 甲強龍（Methylprednisolone）為人工合成的糖皮質激素，具有強大的抗炎作用。有學者認為其能夠減輕全身炎癥反應，降低中樞神經系統對于外周炎癥的反應，從而減少術后譫妄的發生;但也有研究顯示，大劑量的甲強龍治療并沒有降低術后譫妄的發生率[34]。

4總結

術后譫妄是老年人圍術期常見的中樞神經系統紊亂，其顯著增加遠期并發癥和死亡率，增加醫療費用。老年患者發生術后譫妄與多因素相關，目前無明確的病理生理機制解釋。因此，通過完善術前篩查，利用認知功能評定、腦電圖、影像學等數據構建預測模型，識別出術后譫妄的高風險人群，及時進行有針對性的術前干預是減少術后譫妄發生的有效方案。然而，目前術后譫妄仍沒有公認有效的治療手段，需要開展更多的臨床研究探索。同時，充分發揮我國傳統醫學的優勢，大力開展有關中醫藥和針灸防治術后譫妄的研究，以最終減少術后譫妄等并發癥的發生，確保患者生命安全，提高其生活質量。

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收稿日期：2020-07-13;修回日期：2020-08-01

編輯/杜帆

作者簡介：唐莉（1992.2-），女，陜西寶雞人，本科，住院醫師，主要從事臨床麻醉學相關研究

通訊作者：王強（1971.10-），男，湖北鄖縣人，博士，主任醫師，主要從事針刺麻醉、圍術期腦保護機制及轉化醫學研究