CYFRA21-1與BTA stat檢測在膀胱癌診斷中的應(yīng)用價值

熊雄 熊斌 姚烽

摘要：目的? 評價CYFRA21-1與BTA stat檢測在膀胱癌診斷中的價值。方法? 選2019年6～12月在我院經(jīng)病理學(xué)檢查確診的膀胱癌患者57例為實驗組，選同期泌尿系統(tǒng)良性疾病患者66例為良性疾病對照組，選健康體檢者30名為健康對照組，比較三組血清CYFRA21-1值和尿BTA stat結(jié)果;實驗組不同病理分期、臨床分期的血清CYFRA21-1值和尿BTA stat結(jié)果;血清CYFRA21-1和尿BTA stat檢測單獨和聯(lián)合診斷的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。結(jié)果? 膀胱癌組CYFRA21-1陽性率為68.40%、BTA stat檢測的陽性率為85.96%，均高于泌尿系統(tǒng)良性疾病組（CYFRA21-1陽性率13.60%、BTA stat檢測的陽性率25.76%）和健康對照組（CYFRA21-1陽性率6.70%、BTA stat檢測的陽性率0）;實驗組CYFRA21-1的敏感性隨著膀胱癌臨床分期、病理分級的升高而增加。BTA stat檢測的陽性率隨著臨床分期的升高而增加，但在不同病理分級中無此變化;CYFRA21-1單獨檢測敏感性低于BTA stat檢測（68.40% vs 85.96%），特異性略高于BTA stat檢測（88.54% vs 82.29%）;兩者做平行試驗的敏感性較高，為92.98%，兩者系列試驗的特異性較高，為92.71%。結(jié)論? 血清CYFRA21-1與尿液BTA stat檢測可用于膀胱癌的診斷，兩者聯(lián)合檢測有助于提高敏感性及特異性。

關(guān)鍵詞：膀胱癌;CYFRA21-1;BTA stat檢測

中圖分類號：R737.14? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.22.029

文章編號：1006-1959（2020）22-0104-03

Application Value of CYFRA21-1 and BTA Stat in the Diagnosis of Bladder Cancer

XIONG Xiong1，XIONG Bin2，YAO Feng3

（1.Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China;

2.Department of Urology，Nanchuan District People's Hospital，Chongqing 408400，China;

3.Department of Urology，Banan District People's Hospital，Chongqing 401320，China）

Abstract：Objective? To evaluate the value of CYFRA21-1 and BTA stat in the diagnosis of bladder cancer.Methods? 57 bladder cancer patients diagnosed by pathological examination in our hospital from June 2019 to December 2019 were selected as the experimental group， 66 patients with benign urinary system diseases during the same period were selected as the control group with benign diseases， and 30 healthy subjects were selected as a healthy control group，compare the serum CYFRA21-1 values and urine BTA stat results of the three groups; the serum CYFRA21-1 values and urine BTA stat results of different pathological and clinical stages of the experimental group; the sensitivity of serum CYFRA21-1 and urine BTA stat detection alone and combined diagnosis， specificity， positive predictive value， negative predictive value.Results? The positive rate of CYFRA21-1 in the bladder cancer group was 68.40%， and the positive rate of BTA stat was 85.96%， which were higher than those in the urinary system benign disease group （CYFRA21-1 positive rate was 13.60%， BTA stat positive rate was 25.76%） and healthy control group （CYFRA21-1 positive rate 6.70%， BTA stat positive rate 0）; experimental group CYFRA21-1 sensitivity increased with the increase of clinical stage and pathological grade of bladder cancer. The positive rate of BTA stat test increases with the increase of clinical stage， but there was no such change in different pathological grades; the sensitivity of CYFRA21-1 alone was lower than that of BTA stat test （68.40% vs 85.96%）， and the specificity was slightly higher detected by BTA stat （88.54% vs 82.29%）; the sensitivity of the two parallel tests was higher， 92.98%， and the specificity of the two series of tests was higher， 92.71%. Conclusion? The detection of serum CYFRA21-1 and urine BTA stat can be used for the diagnosis of bladder cancer， and the combined detection of the two helps to improve the sensitivity and specificity.

Key words：Bladder cancer;CYFRA21-1;BTA stat test

膀胱癌（bladder cancer）是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，早期干預(yù)預(yù)后較好，疾病的進展會大大增加其轉(zhuǎn)移率和死亡率[1，2]。目前對膀胱癌診斷特異性最好的檢查是膀胱鏡和尿細胞學(xué)檢查[3]。膀胱鏡檢查雖然作為金標準，卻為侵入性的檢查，不適合作為長期隨訪的首選[4]。細胞學(xué)檢查的敏感性因腫瘤的分級而異，對低分化的腫瘤敏感性較低，而且依賴于檢驗人員的專業(yè)水平，導(dǎo)致其敏感性在不同的研究中差異較大[5]。因此探索一種具有較高敏感性和特異性，并且操作方便、結(jié)果穩(wěn)定的檢測手段是臨床醫(yī)生和患者的迫切需求[6]。近年來，腫瘤標志物逐漸得到廣泛的關(guān)注，但目前仍然缺少一種敏感且特異的腫瘤標記物來診斷膀胱癌[7]。本研究通過檢測膀胱癌患者血液中CYFRA-21-1和尿液中BTA的表達情況，探討這兩種方法單獨及聯(lián)合診斷在膀胱癌診斷中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2019年6～12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的膀胱癌患者57例作為實驗組，男42例，女15例，平均年齡（67.42±13.45）歲;其中病理檢測結(jié)果根據(jù)WHO 2016分級系統(tǒng)分為低度惡性傾向的乳頭狀瘤（PUNLMP）5例，低級別膀胱癌（low-grade）28例和高級別膀胱癌（high-grade）24例。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的TNM分期標準，淺表性（Ta～T1期）膀胱癌27例，浸潤性（T2～T4期）23例。納入標準：①經(jīng)膀胱鏡病理學(xué)檢測確診為膀胱癌;②受試前無膀胱及泌尿系相關(guān)手術(shù)史;③受試前1個月內(nèi)未接受放、化療及其他膀胱類治療;④自愿參與并完成研究所需檢測。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤;②合并泌尿系統(tǒng)其他惡性疾病;③中途退出導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)不全者。選同期來我院就診的泌尿系統(tǒng)良性疾病患者66例作為良性疾病對照組，男55例，女11例，平均年齡（66.33±9.23）歲。納入標準：①僅患泌尿系統(tǒng)良性疾病，包括前列腺增生、腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、腎囊腫、膀胱結(jié)石;②自愿參與并完成研究所需檢測。排除標準：①合并惡性腫瘤患者;②合并其他泌尿系統(tǒng)疾病患者;③中途退出導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)不全者。選同期健康體檢人員30名為健康對照組，男20例，女10例，平均年齡（61.90±6.94）歲。納入標準：①無任何癥狀;②體檢排除任何泌尿系統(tǒng)疾病;③采樣前1周均未行膀胱鏡檢查或?qū)虻扔袆?chuàng)操作。3組性別構(gòu)成、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2017-180），所有患者或委托人簽署知情同意書。

1.2標本收集和檢測? BTA stat檢測使用檢測尿液中補體因子H（BTA）的免疫層析法試劑盒，購于石家莊洹眾生物科技有限公司。用無菌滴管滴3～5滴新鮮尿液樣本BTA至試劑盒的加樣孔內(nèi)，待尿液樣本流經(jīng)檢測區(qū)，若內(nèi)有膀胱癌相關(guān)抗原存在，即可形成抗原結(jié)合物，檢測區(qū)內(nèi)形成紅色條帶，判為陽性， 無紅色條帶為陰性。若對照區(qū)內(nèi)無可見條帶表明此檢測盒不能工作。BTA stat檢測試劑盒的臨界值為22.4 U/ml。CYFRA21-1采用使用ELISA法測定，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司。先抽取清晨靜脈血5 ml樣本，室溫靜置1 h，經(jīng)1500 r/min離心10 min，留取上清液，嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行操作，用德國西門子全自動生化分析儀進行測定分析。CYFRA21-1試劑盒的陽性界值為3.3 ng/ml。

1.3觀察指標? ①比較三組血清CYFRA21-1值和尿BTA stat結(jié)果;②比較實驗組不同病理分期、臨床分期的血清CYFRA21-1值和尿BTA stat結(jié)果;③比較血清CYFRA21-1和尿BTA stat檢測單獨和聯(lián)合診斷的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。在聯(lián)合診斷中，平行試驗以CYFRA21-1和BTA stat檢測任一結(jié)果陽性作為診斷標準;系列試驗以CYFRA21-1和BTA stat檢測均為陽性作為診斷標準。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析? 采用SPSS軟件20.0版進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)用（x±s）表示，三組間比較用單因素ANOVA分析。計數(shù)資料用（n）或者（%）表示，計數(shù)資料用？字2檢驗，組間率的比較采用Fisher確切概率法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 CYFRA21-1與BTA stat檢測結(jié)果? 良性疾病對照組和健康對照組CYFRA21-1和BTA stat檢測的陽性率均低于實驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2實驗組不同分級分期CYFRA21-1與BTA stat檢測的敏感性比較? 實驗組納入了膀胱移行細胞癌（TCC）54例，其中CYFRA21-1檢測的陽性率為66.66%，BTA stat檢測的陽性率為87.03%。膀胱鱗狀細胞癌（SCC）3例，CYFRA21-1檢測均為陽性，而BTA stat檢測陽性2例。CYFRA21-1的敏感性隨著膀胱癌臨床分期、病理分級的升高而增加。BTA stat檢測的陽性率隨著臨床分期的升高而增加，但在不同病理分級中無此變化，見表2。

2.3單獨或聯(lián)合檢測診斷分析? CYFRA21-1單獨檢測敏感性低于BTA stat檢測，特異性略高于BTA stat檢測，兩者做平行試驗的敏感性較高，兩者系列試驗的特異性較高，見表3。

3討論

膀胱癌占我國泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位[1]。早期確診治療的膀胱癌預(yù)后較好，但診斷困難，因此尋找一種可以作為膀胱癌早期篩查的檢測方法至關(guān)重要。目前該病診斷特異性最好的檢查是膀胱鏡和尿細胞學(xué)檢查。但膀胱鏡是侵入性的檢查，細胞學(xué)檢查的敏感性較低，都不適合作為早期篩查的首選[8]。人的體液以及組織中存在一些特異性的腫瘤標志物可以用來特異性的檢測某種惡性疾病，臨床上常常應(yīng)用腫瘤標記物來診斷特定腫瘤，是以腫瘤標志物逐漸得到廣泛的關(guān)注[9，10]。探索一種具有較高敏感性和特異性并且操作方便、結(jié)果穩(wěn)定的檢測手段來診斷膀胱癌是臨床醫(yī)生和患者的迫切需求。

CYFRA21-1是一種可溶性酸性多肽，是尿細胞角蛋白 19的可溶性片斷，主要分布在上皮源性細胞和上皮細胞中[11]。體液CYFRA21-1 在健康狀態(tài)下中含量很低，呈不表達或低表達，當(dāng)細胞發(fā)生癌變時，由于細胞通透性的改變，導(dǎo)致CYFRA21-1 溶解釋放，在體液和組織液中濃度升高[12]。CYFRA21-1已被證實在多種癌癥疾病中升高，可作診斷與監(jiān)測的指標[13，14]。有研究表明[15]，CYFRA21-1對膀胱癌有一定的診斷價值，但該結(jié)論還沒有得到大規(guī)模多中心臨床試驗的支持。膀胱腫瘤相關(guān)抗原（BTA）是尿路上皮細胞基底膜被尿路上皮癌細胞降解后形成的基底膜復(fù)合產(chǎn)物。這些被降解的產(chǎn)物在通過尿液進入膀胱后隨之排出體外。有研究證實[16]，BTA 法檢測膀胱癌的敏感度較滿意，尤其是對于體積小的，孤立的，淺表腫瘤。然而，接受過膀胱內(nèi)治療、伴有泌尿系感染引起都會導(dǎo)致BTA出現(xiàn)較高的假陽性率[17]，同樣限制了 BTA 檢測在臨床中的應(yīng)用，因此盡管BTA被美國食品和藥物管理局（FDA）批準應(yīng)用于臨床，但FDA 同時建議需要與尿細胞學(xué)檢測及膀胱鏡相聯(lián)合應(yīng)用于診斷及檢測膀胱癌復(fù)發(fā)，單獨使用時對他的陽性結(jié)果應(yīng)持保留態(tài)度。

本研究中尿液BTA stat檢測和CYFRA21-1的陽性率在膀胱癌病人中高于泌尿系統(tǒng)良性疾病人群和健康人群。BTA stat檢測的敏感性為85.96%，特異性為82.29%，與之前的研究結(jié)果符合[17]。本研究還顯示CYFRA21-1和BTA stat檢測的敏感性隨著膀胱癌臨床分期的升高而增加，并且CYFRA21-1檢測的敏感性還與病理分級的增加有關(guān)，但BTA stat檢測的敏感性在不同病理分級中無此變化。單獨檢測血清CYFRA21-1的敏感性較低，為68.42%，但特異性可達到88.54%。因此，盡管檢測尿液中BTA及血清CYFRA21-1的表達均可診斷膀胱腫瘤，然而由于其各自欠佳的敏感度或特異性，單個蛋白的表達水平作為檢測結(jié)果效果不佳。本研究聯(lián)合診斷的結(jié)果提示，CYFRA21-1和BTA stat檢測的平行試驗，即任一結(jié)果陽性作為診斷標準的敏感性、陰性預(yù)測值分別為92.98%、94.93%;系列試驗，即CYFRA21-1和BTA stat檢測均為陽性作為診斷標準的特異性、陽性預(yù)測值可達到92.71%、83.33%。

綜上所述，血清CYFRA21-1與尿液BTA stat檢測均可用于膀胱癌的診斷，兩者聯(lián)合應(yīng)用能進一步提高診斷膀胱癌的敏感型和特異性。

參考文獻：

[1]Sun D，Cao M，Li H，et al.Cancer burden and trends in China：A review and comparison with Japan and South Korea[J].Chin J Cancer Res，2020，32（2）：129-139.

[2]Saginala K，Barsouk A，Aluru JS，et al.Epidemiology of Bladder Cancer[J].Med Sci（Basel），2020，8（1）：15.

[3]Alimi Q，Hascoet J，Manunta A，et al.Reliability of urinary cytology and cystoscopy for the screening and diagnosis of bladder cancer in patients with neurogenic bladder：A systematic review[J].Neurourol Urodyn，2018，37（3）：916-925.

[4]平秦榕，顏汝平，王劍松.膀胱癌早期診斷方法的臨床價值[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2015（6）：66-68，97.

[5]He H，Han C，Hao L，et al.ImmunoCyt test compared to cytology in the diagnosis of bladder cancer：A meta-analysis[J].Oncol Lett，2016，12（1）：83-88.

[6]Pietzak EJ，Bagrodia A，Cha EK，et al.Next-generation Sequencing of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer Reveals Potential Biomarkers and Rational Therapeutic Targets[J].Eur Urol，2017，72（6）：952-959.

[7]Knowles MA，Hurst CD.Molecular biology of bladder cancer： new insights into pathogenesis and clinical diversity[J].Nat Rev Cancer，2015，15（1）：25-41.

[8]Schmitz-Drager BJ，Droller M，Lokeshwar VB，et al.Molecular markers for bladder cancer screening，early diagnosis，and surveillance：the WHO/ICUD consensus[J].Urol Int，2015，94（1）：1-24.

[9]李林海.常見腫瘤標志物的臨床應(yīng)用及進展[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2016，39（12）：995-998.

[10]Leiblich A.Recent Developments in the Search for Urinary Biomarkers in Bladder Cancer[J].Curr Urol Rep，2017，18（12）：100.

[11]汪佩文，巫協(xié)寧.CYFRA21-1檢測在良惡性疾病中的變化和意義[J].中華消化雜志，2017，37（11）：790-792.

[12]朱曉博，孔朝輝，范小玲，等.血清CYFRA21-1與浸潤性膀胱尿路上皮細胞癌預(yù)后的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2016（1）：42-44.

[13]Lee J，Park HL，Jeong CW，et al.CYFRA 21-1 in Lymph Node Fine Needle Aspiration Washout Improves Diagnostic Accuracy for Metastatic Lymph Nodes of Differentiated Thyroid Cancer[J].Cancers（Basel），2019，11（4）：487.

[14]Chen F，Li J，Qi X，et al.Diagnostic value of CYFRA 21-1 and carcinoembryonic antigen in diagnosis of operable lung cancer from benign lung disease[J].J Cancer Res Ther，2018，14（Supplement）：S400-S404.

[15]陳健康，彭道榮，陳慧昱，等.尿液膀胱腫瘤抗原水平檢測在膀胱癌診斷中的意義[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2019，34（6）：135-137.

[16]Chou R，Gore JL，Buckley D，et al.Urinary Biomarkers for Diagnosis of Bladder Cancer：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Ann Intern Med，2015，163（12）：922-931.

[17]薛玉泉，王振龍，張亞平，等.尿膀胱腫瘤抗原在膀胱癌診斷中的臨床價值及相關(guān)性分析[J].癌癥進展，2019，17（1）：45-48.

收稿日期：2020-08-03;修回日期：2020-08-25

編輯/肖婷婷

作者簡介：熊雄（1989.2-），男，重慶人，博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤方向的研究