降鈣素原在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗生素使用的指導(dǎo)意義

徐亞南，張先明

（貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽）

0 引言

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是目前最有希望指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者使用抗生素的生物標(biāo)志物，目前大多數(shù)針對AECOPD的PCT指導(dǎo)抗生素治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)和薈萃分析表明，PCT引導(dǎo)的抗生素使用可顯著降低急診科和醫(yī)療病房中AECOPD患者的抗生素處方率，但同時研究也顯示PCT對于預(yù)測AECOPD患者細(xì)菌感染的敏感性不強(qiáng)，入住ICU的需要無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣的AECOPD患者可能無法從PCT引導(dǎo)的抗生素治療中獲益。本文主要綜述了近年來降鈣素原在指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)急性加重期患者使用抗生素方面的指導(dǎo)意義。

1.4 指導(dǎo)抗生素使用指標(biāo)

目前研究了許多臨床指標(biāo)和生物標(biāo)志物來鑒定可能受益于抗生素治療的AECOPD患者，同時來指導(dǎo)這些患者的抗生素治療。常用的指標(biāo)包括Anthonisen分型，膿痰，1s用力呼氣容積，機(jī)械通氣，C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原（PCT）。其中，PCT是特異性最高的細(xì)菌感染指標(biāo)。 多項(xiàng)研究表明，PCT是一種有前途的生物標(biāo)志物，可以指導(dǎo)AECOPD患者安全地使用抗生素[4-7]。

2 降鈣素原

1 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

1.1 COPD簡介

COPD是一種常見的、可預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)的呼吸癥狀和氣流受限為特征，這通常是由于顯著暴露于有害顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所引起。它目前是世界第四大死因[1]，但預(yù)計(jì)到2020年將成為第三大死因。2012年有300多萬人死于慢性阻塞性肺病，占全球死亡人數(shù)的6%。COPD急性加重（AECOPD）會影響患者的整體健康狀況，增加住院率并導(dǎo)致疾病進(jìn)展，不管對經(jīng)濟(jì)還是社會都是一個重大的負(fù)擔(dān)。因此對于慢性阻塞性肺疾病的預(yù)防和治療是一項(xiàng)重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

1.2 推薦使用抗生素適應(yīng)證

目前全球慢性阻塞性肺病倡議指南推薦AECOPD患者有以下情況時可以使用抗生素：（1）當(dāng)患者同時有呼吸困難，痰液增加和膿性痰三個主要癥狀時；（2）當(dāng)患者有上訴兩個主要癥狀，且膿性痰是兩種癥狀之一；（3）患者需要機(jī)械通氣時[2]。然而，證據(jù)的水平是中等的，而且醫(yī)生對這種策略的依從性很差。

1.3 抗生素使用現(xiàn)狀

事實(shí)上，現(xiàn)實(shí)情況是AECOPD患者通常接受抗生素治療，抗生素的使用率高達(dá)85%-89%[2，3]。而且完全依據(jù)指南開具抗生素，可能導(dǎo)致抗生素過度使用，因?yàn)樘的摬荒芸隙ù嬖诩?xì)菌感染[2]。目前一些隨機(jī)對照試驗(yàn)研究證實(shí)，AECOPD患者可以從抗生素治療中獲益。三項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的主要結(jié)果和一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的次要結(jié)果顯示，抗生素治療增加了短期臨床成功率，延長了下一次急性發(fā)作的時間，且Anthonisen I型患者受益最多。然而，在這些隨機(jī)對照試驗(yàn)中，對照組未使用抗生素，并且成功率也達(dá)到51%-81%，這表明超過50%的AECOPD患者可能不需要抗生素治療。不合理使用抗生素會增加細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，因此減少AECOPD患者濫用抗生素是非常有必要的。

2.1 結(jié)構(gòu)

當(dāng)前降鈣素原(PCT)已發(fā)展成為一種新的且有前途的早期檢測細(xì)菌感染的生物標(biāo)志物。1984年Le Moullec等人首次解釋PCT為116個氨基酸殘基;然而，直到1993年才由Assicot等人證實(shí)高水平的血清PCT值與細(xì)菌感染和培陽敗血癥（即血培養(yǎng)陽性）患者之間呈正相關(guān)關(guān)系。此外，他們還證明PCT在病毒感染中沒有升高，并且在使用適當(dāng)?shù)目股刂委熀笱錚CT水平會降低。目前的炎癥生物標(biāo)志物，例如C-反應(yīng)蛋白，缺乏準(zhǔn)確鑒別細(xì)菌與非細(xì)菌感染較高的特異性。因此，研究者們開發(fā)出79%-98%特異性的PCT測定法用于更準(zhǔn)確地明確細(xì)菌是否是全身性炎癥反應(yīng)患者的病因。

2.2 作用機(jī)制

在正常的穩(wěn)態(tài)下，前降鈣素通過甲狀腺C細(xì)胞進(jìn)行初始合成。隨后，內(nèi)肽酶切割肽段的25個氨基酸的信號序列，將其轉(zhuǎn)化為降鈣素原。然后在酶原激素轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化后形成終產(chǎn)物降鈣素，是一種負(fù)責(zé)血清鈣調(diào)節(jié)的32-氨基酸激素。正常生理情況下，血清降鈣素原水平非常低(低于0.05 ng/ml)。然而，由于內(nèi)毒素和/或細(xì)胞因子(即白細(xì)胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-1b）)作用于多種組織，PCT的合成可以增加（高達(dá)100至1000倍）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PCT可以在肝臟、胰腺、腎臟、肺、腸和白細(xì)胞等甲狀腺外組織合成;然而，值得注意的是，在沒有細(xì)菌感染的情況下，PCT的合成在這些組織中是被抑制的。

2.3 PCT指導(dǎo)抗生素使用算法

針對PCT指導(dǎo)的AECOPD患者的抗生素治療的研究逐漸增加，并且已經(jīng)顯示出對臨床應(yīng)用的良好前景。在大多數(shù)PCT指導(dǎo)的AECOPD或下呼吸道感染患者使用抗生素的研究中，使用相同或類似的截?cái)嘀担ń碘}素原水平＜0.1 ng/L以表明沒有細(xì)菌感染，并且不鼓勵使用抗生素。0.1-0.25ng/L表示可能存在細(xì)菌感染，根據(jù)患者臨床病情的穩(wěn)定性，建議或不鼓勵使用抗生素。降鈣素原水平為＞0.25ng/L被認(rèn)為是存在細(xì)菌感染，并鼓勵抗生素治療，降鈣素原水平為＞0.5ng/L則強(qiáng)烈鼓勵使用抗生素）[8]。這些截?cái)嘀狄呀?jīng)被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)。

2.4 PCT指導(dǎo)普通病房患者

目前大多數(shù)PCT指導(dǎo)的AECOPD患者抗生素治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)[6，8]和薈萃分析[4，5]表明，PCT引導(dǎo)的抗生素使用可顯著降低急診科和醫(yī)療病房中AECOPD患者的抗生素處方率。在一項(xiàng)單中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，Stolz等納入208名需要住院治療COPD急性加重的患者隨機(jī)接受降鈣素原指導(dǎo)或標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療，結(jié)果顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，降鈣素原組顯著降低抗生素處方（分別為40%vs72%，P＜0.0001）和抗生素暴露（RR，0.56; 95%CI，0.43-0.73;P＜0.0001）。隨后在6個月內(nèi)COPD惡化的抗生素量在兩組之間沒有差異（分別為46對43個療程; P=0.290），提示在慢阻肺患者急性加重時降鈣素原引導(dǎo)的抗生素治療使得總抗生素暴露持續(xù)顯著減少長達(dá)6個月（RR，0.76; 95%CI，0.64-0.92;P= 0.004）。有研究研究表明PCT＜0.1μg/L的患者確實(shí)從抗生素中獲益，輕度細(xì)菌感染的AECOPD患者可能需要抗生素治療，但PCT水平低的患者不確定都存在細(xì)菌感染，不應(yīng)常規(guī)使用抗生素。

2.5 低水平PCT患者抗生素使用

一項(xiàng)單中心、前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)表明[7]，在PCT水平低于0.1ng/ml的AECOPD患者中，抗生素治療與安慰劑治療總體成功率成功率相似（93.7%VS95.8%）。因此建議從最初PCT水平低于0.1ng / ml的AECOPD患者中撤除抗生素，此后由主治醫(yī)師根據(jù)患者的臨床狀況確定是否需要添加抗生素。該策略將提供理想的治療成功率，而不會產(chǎn)生任何短期不良臨床結(jié)果。在另一項(xiàng)回顧性分析中，Bremmer等[9]評估PCT＜0.25μg/L的非重癥AECOPD住院患者（即非入住ICU患者）預(yù)后與抗生素暴露情況的影響，試驗(yàn)組與對照組分別接受≤24h抗生素治療與＞24h抗生素治療，結(jié)果顯示對于PCT較低的AECOPD患者，給予＞24h抗生素沒有減少患者的30d再入院率，證明超過24h的抗生素治療沒有改善非重度AECOPD和低PCT濃度住院患者的預(yù)后。

2.6 PCT指導(dǎo)重癥病房患者

目前僅有一項(xiàng)關(guān)于使用PCT指導(dǎo)用于ICU中嚴(yán)重AECOPD患者的抗生素使用的隨機(jī)對照試驗(yàn)。在這項(xiàng)多中心的隨機(jī)對照研究中[10]，啟動抗生素治療的PCT截?cái)嘀迪鄬Ρ容^保守，當(dāng)PCT水平≥0.1ng/ml鼓勵使用抗生素，而PCT值＜0.1ng / ml以下時不鼓勵使用抗生素或停止使用抗生素，結(jié)果顯示，PCT組3個月全因死亡率高于對照組，而兩組抗生素暴露時間卻相似。 因此，根據(jù)PCT值啟動和停止ICU中的嚴(yán)重AECOPD患者的抗生素治療可能是不可靠的，對于這類患者可能需要盡快使用抗生素以降低死亡率。對此，研究者提出了兩種不同的解釋，首先，PCT可能無法區(qū)分ACOPD的感染性和非感染性原因（即鑒別細(xì)菌感染的敏感性不強(qiáng)）；或者，無論誘發(fā)入住ICU患者急性加重的原因如何，這類患者都可以從抗生素治療中獲益，并且此類患者一旦延誤啟動抗生素治療，就會導(dǎo)致預(yù)后較差。總之研究間接支持入住ICU治療的嚴(yán)重AECOPD迅速啟動抗生素治療，以幫助降低3個月的死亡率，這也與當(dāng)前的GOLD指南建議需要機(jī)械通氣的AECOPD患者啟用抗生素治療的原則相似。

然而與上述研究結(jié)果不同，最近發(fā)表的一項(xiàng)大樣本多中心的隨機(jī)對照研究，納入了1656例患者(隨機(jī)分為降鈣素原組826例，常規(guī)護(hù)理組830例)進(jìn)入最終分析隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)PCT組并未在30d內(nèi)減少AECOPD患者的抗生素使用，但是由于該研究使用質(zhì)量改進(jìn)原則部署干預(yù)措施，包括廣泛使用教育，提示和反饋，即醫(yī)生對于降鈣素原指導(dǎo)算法是非強(qiáng)制性的，因此導(dǎo)致整個試驗(yàn)期間臨床醫(yī)生對PCT指導(dǎo)的算法的依從性很低，而進(jìn)行對照試驗(yàn)研究的醫(yī)院本身對當(dāng)前指南推薦抗生素指導(dǎo)方針嚴(yán)格遵守，一些對照組的臨床醫(yī)生已經(jīng)在急診室一直撤除抗生素，并且根據(jù)PCT算法建議最初拒絕使用抗生素的決定隨后在門診環(huán)境中被否決。

3 小結(jié)

雖然大多數(shù)研究表明，AECOPD的PCT指導(dǎo)可以減少抗生素的使用，然而，由于方法學(xué)限制和較小的總體研究人群，證據(jù)的質(zhì)量是低至中等的，仍需要采用嚴(yán)格方法進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，并且PCT引導(dǎo)抗生素使用的實(shí)踐中仍然存在一些未解決的問題，例如一些研究發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)AECOPD患者中發(fā)現(xiàn)PCT小于0.1ng/ml[7]，只有7-20%的患者PCT水平超過0.25ng/ml。這表明PCT預(yù)測AECOPD細(xì)菌感染存在的敏感性不高，有限或輕微的細(xì)菌感染可能不會導(dǎo)致PCT顯著升高，即使是細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎的患者[11]。另外在現(xiàn)實(shí)世界中，具有低PCT濃度的AECOPD的血流動力學(xué)穩(wěn)定患者通常接受抗生素治療[5]，PCT對醫(yī)生決定開始或停止使用抗生素幾乎沒有影響[7]，這必然會導(dǎo)致抗生素耐藥的發(fā)生。最后盡管PCT檢測顯示出巨大的希望，但這些檢測的成本效益仍然是一個爭論的話題。 目前的研究表明，這些測試已經(jīng)被過度使用，因?yàn)槟壳斑€沒有關(guān)于何時應(yīng)該啟動或停止這些測試的指導(dǎo)原則。 因此，需要更深入地研究這些試驗(yàn)的臨床意義，通過大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(金標(biāo)準(zhǔn))，以便可以實(shí)施指南以確保實(shí)施具有成本效益的藥物[12，13]。