高血壓腎病的發病機制研究進展

梅劉永，王一帆，莫新玲

（1 桂林醫學院，廣西 桂林 ；2 桂林醫學院附屬醫院 ，廣西 桂林）

0 引言

原發性高血壓 (essential hypertension, EH) 是受遺傳和環境等多種因素影響的呈持續進展狀態的心血管綜合征，可導致心臟、大腦及腎臟等人體重要靶器官功能與結構的改變。近年來高血壓腎病的發病機制研究成為一個熱點，而動脈血流動力學改變、腎素-血管緊張素系統（reninangiotension system，RAS）過度激活、氧化應激及遺傳因素可能是高血壓腎病發生機制[1]。探究高血壓腎病的發病機制, 對增加高血壓腎病患者的遠期生存率, 提升生活質量有很深遠的意義。

1 高血壓腎病發病機制

1.1 血流動力學因素

高血壓通過影響腎血管血流動力學的變化來發揮調節效應。當升高的血壓超過腎臟自身血壓調控范圍時，腎小球灌注壓即可升高[2]。隨著高血壓的進展，出現進行性的小動脈內膜增厚，即腎小動脈血管硬化，而這種小血管的改變最終都會轉化為腎小球的損害，表現為入球小動脈的縮窄致使腎小球的部分缺血萎縮并逐漸減少濾過，以及剩余腎單位的代償性超濾和肥大最終致使腎小球出現高灌注、高濾過、高跨膜壓的“三高”狀態，腎小球的損害進一步加重。“三高”狀態亦會造成腎小球原有的細胞結構及功能的改變。目前常用腎臟阻力系數（RRI）和尿微量白蛋白來作為高血壓腎損傷標志。相關研究腎臟儲備功能（RFR）與高血壓關系時發現與正常對照組比較，高血壓腎損害組（HTN-n）和高血壓無腎損害組（HTN）人群的RFR 和血流速度參數(Vmax值和Vmin 值)明顯降低(P＜0.05)，而RRI 增加[3]。RFR 與RRI 和尿微量白蛋白（mAlb）呈顯著負相關。高血壓腎損害組（HTN-n）表現得更顯著，線性回歸分析提示RRI 和mAlb是RFR 降低的獨立預測因子。由此可以推斷，高血壓腎損害早期階段，持續升高的血壓超過腎臟自身調節閾值范圍會造成腎小球毛細血管壓力增高。出現微血管病變時，Cr 值不一定有顯著升高，此時檢測RRI 和mAlb 可能更具有敏感性。

1.2 腎素-血管緊張素系統

腎素-血管緊張素系統是高血壓腎病腎纖維化和炎癥的重要發病機制之一，血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)是腎素-血管緊張素系統的主要影響因素。研究發現結締組織生長因子(CTGF)在Ang Ⅱ介導的高血壓腎損傷中有兩個重要信號通路（依賴TGF-β 型和非依賴TGF-β 型）誘導腎纖維化，前者通過依賴TGF-β 的Smad3 信號誘導腎小管細胞表達CTGF 和Ⅰ型膠原，后者通過血管緊張素Ⅱ受體細胞外信號調節激酶（AT1-ERK）/ p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK）交叉通路快速激活Smad3 介導腎小管表達CTGF和Ⅰ型膠原。對于這些途徑，Smad3 是腎纖維化的重要介質[4]，而Smad7 是能夠調節AngII 誘導的Smad3 活化反應中的負調節劑。通過進一步研究發現Smad7 對高血壓腎損傷的負調節作用與其抑制血管緊張素Ⅱ誘導的Smad 特異性E3 泛素蛋白連接酶2（Smurf2）和特異性蛋白1（Sp1)表達上調，阻斷TGF-β/Smad3 介導的腎纖維化和抑制NFκB(核因子活化B 細胞k 輕鏈增強子)介導的腎臟炎癥有關。AngII 誘導的TGF-β/ Smad3 信號過度活化與腎臟Smad7 的丟失有關。綜上所述，血管緊張素Ⅱ主要通過AT1-ERK/p38-MAPK、TGF-β/smad3 和NF-κB 等途徑促進腎臟纖維化和炎癥[5]。

也有研究發現，ACE2-Ang(1-7)-Mas 軸具有拮抗 ACE-Ang Ⅱ-AT1R 軸的作用。在正常腎臟中，ACE2 mRNA 及其表達的蛋白水平較高，而ACE 的表達水平較低。然而，在高血壓患者中，由于腎素- 血管緊張素系統（RAS）過度激活，ACE2 的表達卻顯著降低。

1.3 氧化應激因素

氧化應激在高血壓腎纖維化的病因中發揮著至關重要的作用，而氧化應激是由炎癥和線粒體功能障礙導致的活性氧基自由基(ROS)產生增加和抗氧化防御能力降低之間的失衡造成的。ROS 的產生通常會因炎癥和線粒體功能障礙而增加，同時抗氧化防御能力也會降低。證據表明，氧化應激可能與其增加NADPH 氧化酶活性有關，NADPH 氧化酶是產生ROS 的主要酶，從而參與包括腎臟損傷在內的各種器官損傷。膜結合NADPH 氧化酶的NOX 家族有7 個成員中會產生超氧化物/過氧化物。而在不同的腎臟損傷動物模型中，NOX 活性降低與腎臟保護相關，NOX 活性增加，腎損傷反而加重[6]。研究發現在人和嚙齒類動物腎臟中大量表達的NOX1，NOX2 和NOX4 在腎臟的氧化應激、炎癥及纖維化中發揮主要作用。NOX1 在高血壓腎損傷中的作用尚不完全清楚,但一般認為NOX1 與Ang II 介導的高血壓有關。腎組織中NOX1 衍生的ROS 可能參與了血管平滑肌細胞對Ang Ⅱ的升壓反應的調節。血管平滑肌細胞中有NOX1 的表達，Ang Ⅱ上調腎組織NOX1 的表達并誘導氧化應激，可被Ang Ⅰ型受體拮抗劑坎地沙坦阻斷。這些研究表明，Ang Ⅱ通過Ang Ⅰ型受體刺激腎臟氧化應激和產生NOX1。另一研究發現在高血壓大鼠的腎臟中存在NOX2 的表達增加，當用左旋肉堿治療時可以減輕大鼠的腎臟纖維化和氧化應激。而NOX4 在腎臟特別是近端小管和髓質集合管中高表達。研究發現NOX4 可能是Smad3 在腎成纖維細胞中的下游激活因子。新的證據表明，NOX4 是TGF-β1 介導的腎纖維化的重要下游效應因子，而NOX4 依賴的氧化還原信號轉而調節TGF-β1/Smad 信號。TGF-β可以特異性增加血管平滑肌細胞NOX4 和ROS 的產生，而TGF-β1 和NOX4 是誘導成纖維細胞纖維化所必須的[7]。當藥物抑制NOX4 時可能對減輕腎纖維化有重要意義。

另外還發現了許多與氧化應激相關的信號通路，如NRF2 和PPAR-γ 等。NRF2 是一種對氧化應激敏感的轉錄因子，可上調NADPH 還原酶-1、血紅素加氧酶-1 和谷胱甘肽等多種抗氧化劑和細胞保護蛋白的表達。在動物實驗中當Sprague-Dawley 大鼠腎5/6 切除術后，NRF2 活性顯著降低，隨后出現谷胱甘肽耗竭、脂質過氧化、NF-κB 刺激和NADPH 氧化酶激活。而PPAR-γ 是一種在腎臟中廣泛表達的核激素受體家族中的配體激活受體之一，除了增強胰島素敏感性和參與葡萄糖代謝外，PPAR-γ 激動劑在腎臟疾病中有減輕炎癥、減少纖維化及抗氧化作用。 研究發現PPAR-γ 激動劑的抗纖維化作用與線粒體ROS 的減少有關。通過對AT1aR 基因敲除小鼠研究發現厄貝沙坦的給藥可激活PPAR-γ，以減輕因敏感性高血壓引起的腎纖維化、腎小球損傷和氧化應激[8]。

1.4 遺傳因素

與沒有高血壓家族病史的人相比，有家族病史的患者親屬中發生腎臟疾病并進展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）頻率更高。親屬之間這種增加的發病率可能表明由等位基因變異造成的風險，而這種風險是可遺傳的，其中基因變異可能起到一定作用。這些觀察結果促使人們在人類群體中尋找導致這種風險的基因變異。大量研究表明MTHFR 基因是人體內葉酸代謝的重要基因，它通過調節亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)合成來催化葉酸代謝，而MTHFR C677T 等位基因C-T 變異導致該酶活性降低，導致葉酸水平降低[9,10]，從而造成體內血漿總同型半胱氨酸蓄積，它的濃度升高不僅是普通人群中心腦血管疾病發生的一個重要獨立危險因素，也是高血壓CKD 患者的潛在危險因素。在一項基于中國卒中一級預防試驗(CSPPT)腎臟亞組研究發現，與單用依那普利相比，依那普利-葉酸治療使高血壓患者CKD 進展的風險降低了21%，腎小球濾過率（eGFR）降低了10%。CKD 患者從葉酸治療中獲益最多，CKD 進展的風險和eGFR 下降率分別降低了56%和44%。相反,對于那些沒有CKD 的高血壓患者的腎臟保護作用是微乎其微的。高同型半胱氨酸血癥可能在多個方面上導致腎臟血管損傷。首先，高同型半胱氨酸血癥可能直接造成腎臟血管內皮功能障礙。此外，同型半胱氨酸通過氧化應激誘導細胞增殖、膠原堆積和局部炎癥等造成相關血管損傷。相關研究發現了高血壓病患者血漿同型半胱氨酸水平受MTHFR677T 多態性的影響，MTHFR 基因中677C-T 轉換的純合性導致總同型半胱氨酸水平升高。此外，多變量相關分析顯示MTHFR 基因中677T 等位基因的純合性是同型半胱氨酸濃度的獨立預測因子。這些發現與其他針對普通人群、維持性透析患者和腎移植受者的研究結果相一致[11]。

也有研究發現，非洲裔高血壓患者較其他族裔更容易出現高血壓腎損害，甚至進展為ESRD。相關研究通過對675名非裔美國人高血壓腎病參與者（被稱為AASK 病例）和618 名非裔美國人無高血壓腎病對照個體研究發現，與對照組相比，APOL1 基因變異與高血壓腎臟疾病顯著相關，在個體的尿蛋白/肌酐比值超過0.6g/g 或血清肌酐值超過3mg/dl的AASK 病例中，這種相關性更加明顯。

2 小結

綜上所述, 高血壓可能通過動脈血流動力學因素、腎素-血管緊張素系統（RAS）過度激活、氧化應激及遺傳因素等機制加重腎臟損害。臨床研究中的差異可能歸因于它的多機制共同影響的結果。也有證據表明血管內皮功能障礙、免疫激活、胰島素抵抗及其他因素也與高血壓腎病發生密切相關，因此, 通過研究高血壓腎病可能發病機制, 并針對性開展必要的干預措施來延緩/阻止高血壓腎病進展為ESRD 具有積極的社會意義。盡管我們對此的了解仍處于起步階段，然而針對高血壓性腎病的各種研究近幾年迅速增長。更多的研究提供了對潛在的發病機制的充分認識，這將毫無疑問地有助于高血壓腎病治療的新發展[12]。