超聲支氣管鏡引導下電刀輔助開窗活檢鉗活檢在縱膈疾病診斷中的臨床應用

黃贊勝 王 爽 王 蘋 張明周 郭潔汝 范 曄

縱膈占位/縱膈淋巴結異常增大是多種良、惡性疾病的共同臨床表現[1-2]。隨著肺癌成為全球死亡率最高的惡性腫瘤，對肺癌合并縱膈淋巴結轉移的早期診斷對于患者的臨床分期、治療和預后判斷顯得尤其重要[3-4]。病理診斷是縱膈疾患病因診斷的金標準，目前用于縱膈占位/縱膈淋巴結的活檢技術主要為超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢(EBUS-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA)、CT引導下經皮穿刺活檢和外科縱膈鏡活檢等?？v膈鏡活檢取材標本完整，取樣充分，但其創傷相對較大、風險較高、費用較貴，可取樣淋巴結少，并且不利于放療、化療后再次進行縱膈占位/淋巴結活檢評估，因此被推薦為用于EBUS-TBNA檢查陰性的病例，而不是一線檢查手段[5-7]。超聲支氣管鏡引導下經支氣管針吸活檢在良、惡性疾病的診斷和鑒別診斷中具有重要的臨床意義，是美國胸科醫師協會指南推薦的用于肺癌分期的一線檢查方法，但存在取材量少、多數情況下只能提供細胞病理、不能獲得完整病理結構的組織樣本等缺陷[8-9]；此外，EBUS-TBNA獲取的樣本難以用于進一步的組化分型和分子病理檢測。因此，在肺癌的病理分型、少見惡性腫瘤的診斷、以及良性疾病如結節病、感染性肉芽腫性病變、IgG4相關疾病、Castleman病等疾病診斷中存在局限[10-12]。為了提高診斷率，有研究者提出通過改進樣本處理等方法獲取有效樣本，提高有限樣本的利用率，歐洲呼吸指南推薦可以在EBUS-TBNA基礎上增加經食道針吸活檢以增加獲得的活檢樣本量、多組淋巴結活檢[13-15]。Bramley等[16]報道，超聲支氣管鏡引導下經支氣管電刀輔助小活檢鉗活檢可以獲得更大的完整樣本，可提高肉芽腫性疾病檢出率，安全可靠。Ray等[17]報道，超聲支氣管鏡引導下電刀輔助開窗活檢鉗活檢(EBUS-guided cautery-assisted transbronchial forceps biopsy, EBUS-caTBFB)取得的樣本組織學質量更佳，其診斷效果可能較EBUS-TBNA更好。本研究納入病因不明縱膈占位/縱膈淋巴結異常增大患者15例，對每位患者先后進行EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB活檢，并比較上述兩種方法獲得的樣本的診斷效果和安全性。

對象與方法

一、研究對象

選擇2018年11月至2019年11月間我院收治的病因不明的縱膈占位/淋巴結增大患者共15例，其中男性9例、女性6例，年齡為17～68歲(平均年齡：51.5±14.4)歲。12例有明確的呼吸道癥狀：咳嗽11例、不同程度呼吸困難6例、胸背部疼痛4例、痰中帶血2例。所有患者術前薄層CT檢查均提示存在明確縱膈占位/淋巴結腫大(最短徑≥10 mm)，胸腔超聲提示合并胸腔積液1例。

納入標準：(1)年齡≥13歲；(2)薄層胸部CT提示存在至少一個部位的縱膈病變(直徑≥10 mm)；(3)新發的縱膈占位、或近期出現咳嗽、咳痰、胸痛、氣短等呼吸道癥狀、或影像學發現合并肺部病灶等，需要活檢明確病因或縱膈占位的性質；(4)完善氣管鏡常規術前檢查、薄層CT，必要時完善心臟彩超、D-二聚體、CT血管造影等檢查。

排除標準：(1)合并嚴重的心肺疾病、凝血功能障礙、大咯血、麻醉耐受不良等支氣管鏡檢查的相關禁忌癥；(2)術中超聲支氣管鏡探查病灶>20 min仍未探及病灶；(3)術中超聲發現病灶血供豐富或臨近大血管等情況考慮活檢風險大，不適宜繼續進行活檢的情況。

二、研究方法

氣道霧化吸入1%丁卡因或2%利多卡因后，靜脈給予咪達唑侖2 mg，0.0001%濃度舒芬太尼約8 ml(0.2 μg/kg)，術中持續心電監護。超聲支氣管鏡(BF-UC260F-OL8 or BF-UC260FW; Olympus, Tokyo, Japan)經鼻腔進入氣道，內鏡下依次探查氣管、健側支氣管、患側支氣管；依據術前影像學資料提示，于超聲支氣管內鏡下順序(按照2組-4組-7組-10組-11組-13組順序)探查縱膈內占位/腫大淋巴結，并于超聲多普勒下觀察血流信號，測量病灶大小(最長徑)，根據影像學資料、病灶大小、病灶內血流豐度等選擇安全、易于操作的可疑病灶作為活檢取樣病灶，分別先后進行EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB操作。

EBUS-TBNA是在超聲支氣管鏡引導下，經內鏡操作道插入針吸活檢針，于超聲引導下將活檢針(22-gauge, Olympus NA-201SX-4022)經氣管壁插入病灶，穿刺針在病灶內反復穿插20～30次，收集活檢樣本?；顧z樣本滴于濾紙上后將濾紙放入10%福爾馬林溶液中保存，若需進行細胞學分析，則滴一滴樣本于載玻片上并涂片，空氣干燥后將載玻片置于75%酒精溶液中固定[18]。重復針吸穿刺四次，其中兩次制作細胞學涂片[9,19]。

EBUS-caTBFB即超聲支氣管鏡引導下，經內鏡操作道送入高頻電針刀(OLYMPUS- KD-31C-1)，利用高頻電針刀在縱膈病灶鄰近的氣道內壁上切開一個小切口，于超聲內鏡持續監測下確定高頻電針刀進入病灶內，隨后退出高頻電針刀。經超聲支氣管鏡插入活檢鉗，于內鏡直視下將活檢鉗經氣管壁切口插入病灶，經內鏡超聲確定活檢鉗位于病灶內，鉗取組織后退出氣道，樣本置于10%福爾馬林溶液中保存，送病理科[16,20]。

支氣管內鏡探查活檢部位有無活動性出血或溢液，必要時給予血凝酶止血、沖洗等處理。通過兩種方法取得的縱膈樣本均送我院病理科，由固定的病理科醫師進行病理診斷和評估。

三、統計學方法

數據采用SPSS 20.0進行統計分析，對分類變量采用頻數或百分數進行統計描述，兩種方法診斷率的比較采用Fisher′s精確檢驗法，P<0.05視為有統計學意義。

結 果

一、診斷效能比較

EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB所取得樣本的病理診斷率分別為53.3% (8/15)和86.7%(13/15)，其病理診斷率具有高于EBUS-TBNA組的趨勢(P=0.054)。EBUS-TBNA對良性肉芽腫病變和肺惡性腫瘤的病理診斷率分別為50.0%(3/6)和62.5% (5/8)，而EBUS-caTBFB對上述兩種疾病的病理診斷率分別為83.3%(5/6)和87.5% (7/8)，但兩組間比較無統計學差異(P1=0.273，P2=0.285)。聯合EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB兩種技術對納入患者的病理學診斷率為93.3%(14/15)。此外，EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB的病因診斷率分別為50%(6/12)和83.3%(10/12)(P=0.097)，分析發現，EBUS-TBNA對良、惡性疾病的病因診斷率分別為25%(1/4)和62.5%(5/8)，EBUS-caTBFB則分別為75%(3/4)和87.5%(7/8)，但兩組間比較也無統計學差異(P3=0.243，P4=0.285)。EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB兩種技術聯用可將病因診斷率提高到91.7%(11/12)，見表1、表2。

表1 兩種方法病理診斷率比較

表2 兩種方法病因診斷率比較

二、并發癥

在本組患者中，應用EBUS-TBNA和EBUS-caTBFB兩種方法均未出現嚴重并發癥。術中出血為最常見的并發癥，并且均可自行停止或在局部使用止血藥物后即可止血。術后未出現感染、需要治療的氣胸、縱膈氣腫等并發癥。

討 論

EBUS-TBNA技術業目前已比較成熟，并且在臨床廣泛應用于肺門或縱膈淋巴結腫大的診斷，它的安全性和診斷準確性也因此得到廣泛論證[21-26]。然而，在微創的同時，由于難以獲得足夠的、完整有效的活檢樣本，限制了它在縱膈標本的進一步的組織學分析或分子檢測等方面的應用[27-28]。而組織學診斷對于疾病的診斷、治療和預后都有非常重要的意義[29]。為了獲得更多完整有效的組織樣本，經支氣管活檢鉗活檢也開始應用于臨床實踐[16-17,30-31]。上述研究結果表明，通過EBUS-caTBFB可獲得有效的組織學樣本，是一項安全、有效的縱膈活檢新方法，可應用于縱膈占位/淋巴結腫大的病理和病因診斷。

早在2012年Karl-Josef就報道了50例連續進行EBUS-TBNA和EBUS引導下活檢鉗活檢的病例。在針吸活檢針道的基礎上進行活檢鉗活檢，EBUS引導下活檢鉗活檢可以將診斷率從EBUS-TBNA的50%提高到82%，而這提高主要來源于對非肺癌病例[30]。Bramley等[16]報道了應用EBUS-caTBFB較EBUS-TBNA可獲得更大的完整的樣本，因此可以提升良性慢性肉芽腫性疾病的診斷率。然而，他們的研究發現EBUS-TBNA對惡性縱膈疾病的診斷敏感性更高，這可能是由于縱膈開窗活檢時，活檢鉗與氣管壁形成一個銳角，限制了活檢鉗進入病灶的目標部位。Ray等[17]報道了一項納入136例病例的回顧性研究，證實和傳統的EBUS-TBNA技術相比，EBUS-caTBFB獲得的樣本組織學質量更佳，因而提高了結節病和淋巴瘤等縱膈疾病的診斷率。國內也報道了一項關于冷凍活檢和活檢鉗縱膈活檢比較的臨床研究，發現活檢鉗活檢能獲得的有效組織多且完整。與本研究不同的是，該研究中活檢鉗的工作通道是通過TBNA的穿刺針在氣道黏膜壁反復穿刺4～5次，擴大原TBNA通道形成的。因此工作通道直徑較小，活檢鉗取得的組織樣本較TBNA小。本項目通過高頻電針刀開窗，可進一步增大活檢鉗活檢通道直徑，并可能減少開創通道過程中出血的風險[31]。與上述研究相近，提示EBUS-caTBFB對縱膈慢性肉芽腫性病變的診斷率可能更高，EBUS-caTBFB和EBUS-TBNA兩種方法聯合能進一步提高對縱膈疾患的診斷敏感性。

與EBUS-TBNA相比，EBUS-caTBFB可獲得更大的、相對完整的組織學樣本，因此其所得樣本更利于進行組化分析及后續的分子病理檢測等。EBUS-TBNA可在一個病灶內反復穿刺，不需電刀開窗，而EBUS-caTBFB需要沿著電刀打開的孔道才能順利進入病灶，因此取樣的范圍較小，未進入病灶的可能性更大，對操作醫生的技術要求更高。本項目中有1例活檢鉗取材失敗，病理報告提示為纖維結締組織，即表明活檢鉗可能未能有效地進入縱膈淋巴結病灶；除了操作和病灶性質本身原因，該現象也可能與超聲偽影有關。

兩種方法比較沒有達到統計學差異，這可能與樣本量較小有關；尤其是在進一步進行良性病變和惡性疾病分組比較時，樣本量被進一步減小，這可能是統計學未提示顯著差異的原因之一。

本項目是一項探索性的臨床研究，因此也存在一定局限性。該研究納入的樣本較少，因此未能納入較少見的結節病、淋巴瘤等病例。由于為回顧性研究，缺乏足夠的隨訪資料，仍有3例病理診斷為良性肉芽腫性炎，但其具體的病因尚無法確定。這些因素可能部分限制了該研究結論的絕對可靠性，關于EBUS-caTBFB的診斷效能和安全性仍需要更大規模的隨機對照臨床研究進一步驗證。

綜上所述，EBUS-caTBFB可能是一項安全、有效的縱膈占位/淋巴結腫大的取樣和診斷技術，與EBUS-TBNA相比，它的病理診斷率可能相對更高，盡管未能達到統計學顯著差異。EBUS-caTBFB與EBUS-TBNA聯合使用或可進一步提高縱膈疾患的總體診斷率。