氣道分泌物淀粉酶水平對呼吸機相關肺炎風險的預測

張曉雪 楊志旭 蓋小榮

呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)是行氣管插管機械通氣患者常見的感染性疾病之一，能夠導致患者住院時間延長、病死率升高。調查表明，行機械通氣患者VAP的發生率在9%～70%，病死率約20%～30%。機械通氣所導致的患者呼吸道正常屏障機制和生理功能的減弱是VAP發生的主要危險因素[1]。在ICU的患者由于鎮靜鎮痛藥物的使用、氣管插管、鼻飼等因素的存在，在VAP發生早期不易被監測。尋找VAP早期、有效的生物學標志物成為近年來研究的熱點問題。目前常用的診斷VAP的生物學標志物包括支氣管肺泡灌洗液胃蛋白酶測定，但該標志物對堿性環境耐受性差，檢測時間窗較窄，限制了其臨床應用[2]。研究表明α-淀粉酶在早期評估VAP方面具有良好的應用前景[3-4]。α-淀粉酶僅存在于唾液和胰液中，而正常的肺組織中不含α-淀粉酶。支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶測定可作為呼吸機相關性肺炎新的標志物[5]。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年7月至2019年12月中國中醫科學院西苑醫院ICU收治的行氣管插管機械通氣的患者185例，其中37例VAP，分為VAP組，其中男26例，女12例，平均年齡(67.89±10.35)歲，BMI(22.31±2.77)kg/m2；AECOPD11例，哮喘2例，間質性肺疾病2例，肺癌7例，肺栓塞4例，睡眠呼吸暫停綜合征1例，其他肺部疾病2例，心力衰竭3例，腦血管疾病3例，其他疾病2例；氣管型號方面，6.5F 3例，7.0F 4例，7.5F 29例，8.0F 1例，床頭角度<30°2例，30～45°33例，>45°2例；鼻飼管在胃內27例，在十二指腸10例；通氣模式方面，IPPV 8例，SIMV 11例，SIMV+PSV 13例，PRVC5例；給予肌松藥4例，胃腸動力藥3例，抗膽堿藥4例。非VAP組男108例，女40例；平均年齡(68.55±11.24)歲，BMI(22.35±2.86)kg/m2，AECOPD 40例，哮喘8例，間質性肺疾病8例，肺癌26例，肺栓塞17例，睡眠呼吸暫停綜合征3例，其他肺部疾病10例，心力衰竭9例，腦血管疾病10例，其他疾病17例；氣管型號方面，6.5F 9例，7.0F 15例，7.5F 122例，8.0F 2例，床頭角度<30°7例，30～45°131例，>45°10例；鼻飼管在胃內115例，在十二指腸33例；通氣模式方面，IPPV 32例，SIMV 45例，SIMV+PSV 53例，PRVC 18例；給予肌松藥15例，胃腸動力藥10例，抗膽堿藥11例；兩組患者上述資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)因各種原因入住ICU并行氣管插管機械通氣者；(2)臨床資料完整；(3)入住ICU時間>3天；(4)均在入ICU當日給予氣管插管機械通氣處置；排除標準：(1)有明確的證據證明是因氣管插管原因是由肺炎引起的呼吸衰竭者；(2)機械通氣前已存在肺炎者；(3)生命體征不穩者；(4)臨床資料不完整者；(5)無法行纖支鏡檢查獲取標本者；(6)中途因各種原因轉院者；(7)入ICU2周內死亡者；共納入2017年7月至2019年12月中國中醫科學院西苑醫院ICU收治的行氣管插管機械通氣的患者185例。本項目上報醫院倫理委員會并獲得批準，本項目所有涉及的操作和治療均嚴格按照指南和醫療規范進行，沒有進行額外的人為干預，所以不需要取得患者對本項目的知情同意。

二、研究方法

收集所有患者性別、年齡、BMI、氣管插管機械通氣原因、氣管插管型號、通氣模式、誤吸風險數量(意識障礙、吞咽困難、插管困難、咳嗽反射減弱等)、機械通氣時間、ICU病床角度、鼻飼管位置、藥物應用情況、道格拉斯哥評分、入ICU時血WBC、CRP、PCT水平等資料。于患者氣入ICU第三天行纖維支氣管鏡檢查，抽取患者支氣管肺泡灌洗液進行α-淀粉酶測定。

記錄所有患者行機械通氣3～14 d內發生VAP的情況。按照《呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南(2013)》中明確的VAP標準進行判定，(1)胸部X線檢查可見新發或進展性浸潤影；(2)出現以下指征中的2項：支氣管鏡檢查發現氣管內出現膿性分泌物，或體溫>38 ℃或<36 ℃，WBC計數>10×109/L或<4×109/L，除外肺水腫、ARDS、肺栓塞、肺結核等[6]。

三、統計學方法

采用SPSS19.0軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例/百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或秩和檢驗或Fisher概率法；多因素分析采用Logistic回歸分析；繪制受試者工作曲線進行VAP的早期預測價值；P<0.05時差異具有統計學意義。

結 果

一、患者臨床資料比較

VAP組誤吸危險因素數量、GCS評分、低蛋白血癥比例、機械通氣時間、應用催眠鎮靜藥和質子泵抑制劑比例以及支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平與非VAP組比較存在統計學差異(P<0.05)，見表1。

二、導致VAP發生的多因素分析

對表1中存在差異的因素進行賦值后帶入Logistic回歸方程顯示，存在誤吸危險因素數量≥3個(OR=45.086)、低蛋白血癥(OR=40.718)、機械通氣時間越長(OR=1.464)、氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平越高(OR=1.016)是導致VAP發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 導致VAP發生的Logistic回歸分析

三、α-淀粉酶在預測VAP發生的ROC曲線和診斷效能

ROC曲線分析顯示，α-淀粉酶水平在早期預測VAP發生的曲線下面積為0.887，高于誤吸危險因素數量≥3個(AUC=0.733)、低蛋白血癥(AUC=0.652)和機械通氣時間(AUC=0.664)，最佳截點值為580.90 U/L，預測VAP發生的敏感度為94.59%，特異度為75.00%，見圖1，表3。

圖1 α-淀粉酶在預測VAP發生的ROC曲線

表3 α-淀粉酶在預測VAP發生的診斷效能

討 論

呼吸機相關性肺炎作為重癥醫學科常見的感染性疾病之一，隨著機械通氣技術在ICU應用的普及，如何早期、正確的診斷VAP，做到早期預防及治療VAP逐漸成為重癥醫學領域關注的熱點問題[7-9]。雖然許多因素可以導致VAP發生風險的增加，但是對于早期預警尚缺乏可靠的指標。一些生物學標志物可以診斷呼吸機相關肺炎，胃蛋白酶是其中主要代表之一[10-12]。胃蛋白酶是存在于胃液中的一種酶，正常情況下不會出現在支氣管肺泡中，但是由于誤吸以及氣管插管機械通氣等因素，導致胃內容物進入呼吸道，在支氣管肺泡液中可檢測到胃蛋白酶，對于早期評估VAP的發生具有一定意義。但臨床實踐顯示，該酶需要在酸性環境下才能表現出活性，而支氣管肺泡液呈堿性，胃蛋白酶進入支氣管后在短期內失活，使得檢測結果收到時間限制，出現假陰性率居高不下的狀態[13-14]。近年來人們對于淀粉酶的研究較為熱門，α-淀粉酶的最適pH為7.0～9.0，在支氣管肺泡液中不易失活，具有較長的采集時間窗[15-16]。研究表明，α-淀粉酶與細菌性肺炎的發生有關，但該酶是否可以用于早期評估VAP尚不明確，其閾值的選擇和敏感度及特異度也需要進一步研究[17-19]。

本文首先觀察了185例患者在機械通氣后3～14天內(根據臨床經驗，VAP的發生多在機械通氣后2周內，而機械通氣3天內發生的肺炎多不是由于氣管插管機械通氣引起的)VAP的發生率，得出37例患者被診斷VAP，發生率為20.00%，與國內外報道的結果相符合[20-22]；進一步分析影響VAP發生的危險因素顯示，機械通氣時間長、低蛋白血癥、誤吸危險因素數量≥3個以及支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平增高是導致VAP發生的獨立相關因素，分析認為：機械通氣時間越長，細菌通過氣管插管進入呼吸道的機會增多，患者罹患VAP的風險越高，這點已經被公認，在此不做過多贅述[23-24]；低蛋白血癥會導致機體免疫狀態下降，加上呼吸道屏障功能受損，給入侵呼吸道的細菌定植提供了良好的條件，增加了VAP發生的風險，而且在機體免疫力低下的情況下，細菌繁殖速率增加，引起感染[25-26]；誤吸是導致肺炎的危險因素已經在臨床上得到公認，導致誤吸的風險很多，吞咽功能減弱、昏迷/意識障礙、插管困難以及管飼是引起誤吸發生的原因[27-28]。誤吸風險數量越多，患者支氣管肺泡液中α-淀粉酶的水平越高，患者罹患肺炎的幾率也越大[29]。

關于α-淀粉酶與VAP的關系方面，前文降到支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平增高是導致VAP發生的獨立相關因素，證實了支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶與VAP的發生相關，進一步對α-淀粉酶水平在早期預測VAP發生的作用進行ROC曲線分析后顯示，相比于以往的危險因素，α-淀粉酶預測VAP發生的AUC更高，其最佳截點值為最佳截點值為580.90 U/L，預測VAP發生的敏感度為94.59%，特異度為75.00%。進一步證實了支氣管肺泡灌洗液α-淀粉酶可用于預測VAP。一項研究指出，280例患者采集了296個支氣管肺泡灌洗液樣本進行α-淀粉酶檢測，其中α-淀粉酶水平隨著誤吸危險因素的增多，且發生VAP的患者中α-淀粉酶水平明顯高于未發生VAP者[30]。

本文分析影響VAP的發生因素以及評估支氣管肺泡灌洗液α-淀粉酶在早期預測VAP的應用價值，得出了一定的結論，但受到樣本量限制，結果可能會出現一定的偏倚，對于一些其他研究得出是危險因素的結論本文尚未證實。

綜上所述，氣管插管機械通氣患者入院時誤吸風險數量越多、機械通氣時間越長、合并低蛋白血癥以及支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平越高，其發生VAP的風險就越大，支氣管肺泡灌洗液中α-淀粉酶可作為評估機械通氣患者VAP發生風險的新生物學標志物。