3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇霧化吸入治療毛細支氣管炎療效的Meta分析

何 麗 吳至鳳 肖 靜

毛細支氣管炎是指由病毒引起的急性呼吸道感染[1]，多見于2歲以下的嬰幼兒，多數患兒可出現明顯的呼吸道堵塞現象: 喘憋、呼吸困難，甚至并發呼吸、心力衰竭。常常起病急、進展快、病情重，目前本病以對癥治療為主。已有研究表明，采用3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇治療毛細支氣管炎可取得較好療效[2,4-13]。本研究通過檢索隨機對照研究(RCT)，從循證醫學的角度評價3%的高滲鹽水聯合沙丁胺醇霧化吸入對毛細支氣管炎住院患兒的療效及安全性。

資料和方法

一、文獻的納入標準和排除標準

納入標準: 研究類型為臨床隨機對照試驗；研究對象為住院患兒，年齡<2歲，診斷為毛細支氣管炎； 實驗組為3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇霧化吸入，對照組予等量生理鹽水聯合沙丁胺醇霧化吸入。

排除標準: 研究類型為非隨機對照試驗，重復發表的文獻；研究對象：重癥監護患兒需要呼吸機輔助通氣;

二、文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Embase、 Cochrane Library、Medline、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間從建庫至2020年5月。外文數據庫使用檢索詞: Search: hypertonic saline AND bronchiolitis AND salbutamol；中文數據庫檢索詞: 3%高滲鹽水AND沙丁胺醇AND毛細支氣管炎。

三、文獻質量評價

隨機對照研究質量評價標準按照2011年Cochrane手冊質量評價標準[3]進行評價，分別從隨機序列產生、分配隱藏、對研究對象及實施者施盲、對結果測評者施盲、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源進行評價，若納入的研究滿足上述條件為低度偏倚風險，質量等級評為“A” 級；納入的研究部分滿足上述條件為中等偏倚風險，質量等級評為“B” 級；納入的研究不滿足上訴條件為高度偏倚風險，質量等級評為“C” 級。

四、統計學方法

采用Review Manager5.3.5軟件進行數據分析并繪制相關圖表。采用Q檢驗和I2分析文獻異質性，若I2<50%，且Q檢驗的P>0.05則說明研究間的同質性較好，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型合并。計數資料的結果采用OR(95%CI)值表示，檢驗水準α=0.05。

結 果

一、文獻篩選結果

檢索相關數據庫后，通過閱讀題目、摘要及全文，參照文獻納入標準，最終收集文獻RCT11篇[2，4-13]入選文獻研究病例1 261例，納入研究特征見表1。

二、納入文獻的質量及發表偏倚

通過Cochrane手冊質量評價標準中的隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚對納入的11項隨機對照研究進行評價，質量評價等級有一篇文獻為“A”級，其余均為“B”級，評分見表2。按照住院時間繪制漏斗圖，結果呈不對稱分布，說明可能存在發表偏倚，見圖1。

圖1 兩組住院時間漏斗圖

三、Meta分析結果

1. 住院時間： 11項研究報道了3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組住院時間比較，樣本量1 261例。統計學異質為I2=95%，通過逐一排除的方法分析，I2>80%，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組住院時間短于對照組(MD=-0.95，95%CI:-1.54～-0.36，P<0.05)，見圖2。

表1 納入研究的基本特征

表2 Cochrane 偏倚風險評價得分

圖2 兩組住院時間的比較

2. 咳嗽消失時間： 4項研究報道了3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組咳嗽消失時間比較，樣本量355例。統計學異質為I2=0%，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組咳嗽消失時間早于對照組(MD=-1.15，95%CI:-1.30～-1.00，P<0.01)，見圖3。

圖3 兩組咳嗽消失時間比較

3. 喘息消失時間： 4項研究報道了3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組喘息消失時間比較，樣本量385例。統計學異質為I2=97%，各研究間存在高度異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組喘息消失時間早于對照組(MD=-1.74，95%CI:-2.55～-0.94，P<0.01)。

4. 哮鳴音消失時間： 3項研究報道了3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組哮鳴音消失時間比較，樣本量276例。統計學異質為I2=70%，各研究間存在高度異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組哮鳴音消失時間早于對照組(MD=-1.51，95%CI:-1.97～-1.06，P<0.01)。

5. 濕性啰音消失時間： 5項研究報道了3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組濕性啰音消失時間比較，樣本量467例。統計學異質為I2=91%，通過逐一排除的方法分析，I2>80%，各研究間存在高度異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組濕性啰音消失時間早于對照組(MD=-1.47，95%CI:-2.04～-0.90，P<0.01)。

6. 治療后3 d的病情嚴重程度評分： 4項研究報道了3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組治療后3 d的病情嚴重程度評分比較，樣本量403例。統計學異質為I2=74%，各研究間存在高度異質性，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組與對照組治療后3 d病情嚴重程度評分無統計學差異(MD=-0.60，95%CI:-1.46～0.26，P>0.05)。

討 論

Meta 分析結果顯示，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組喘息、咳嗽、濕性啰音消失時間和住院時間均早于對照組，差異有統計學意義，說明3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇霧化吸入能縮短毛細支氣管炎患兒的住院時間，有效緩解患兒的喘息、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀。毛細支氣管炎的主要病原包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒等，侵入毛細支氣管，使黏膜腫脹、黏膜下層水腫、炎性細胞浸潤等，導致黏液分泌的增加和黏稠分泌物不易排除，進而出現咳嗽、呼吸困難等臨床表現，臨床上采用沙丁胺醇霧化吸入來緩解，具有起效快、作用明顯，沙丁胺醇是選擇性β2受體激動劑[14-17]，舒張氣道平滑肌，減少嗜堿性粒細胞和肥大細胞脫顆粒，降低小血管通透性，緩解喘息。Brian等[18]研究結果顯示，采用高滲鹽水治療的毛細支氣管炎患兒，平均住院日比采用生理鹽水吸入治療的患兒縮短了26%，3%高滲鹽水主要是利用滲透性脫水的作用誘導痰液的排出[19-24]。故高滲鹽水可減輕支氣管壁黏膜水腫，有利于改善毛細支氣管炎患兒的喘憋癥狀，有Meta分析指出應用高滲鹽水霧化吸入對患兒安全性和依從性高[25-26]。但有報道吸入高滲鹽水可以改變氣道粘膜表面黏液的滲透壓差，可能導致一些患兒出現氣道平滑肌收縮，發生支氣管痙攣[27]。而沙丁胺醇有舒張氣道平滑肌作用，因此兩者聯合對毛細支氣管炎癥狀緩解效果較單用3%高滲鹽水好，這與目前研究結果一致[2，4-13]。

Meta分析結果顯示3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇組較對照組治療后3 d的病情嚴重程度評分降低，差異無統計學意義，通過閱讀相關文獻全文發現納入文獻的研究對象年齡標準不同[7-10]，3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇的劑量不一致，文獻來源均為不同的國家，在病情嚴重程度評分的標準不一致，有可能導致異質性產生。

本研究共納入RCT文獻11篇[2，4-13]，按照Cochrane系統評價手冊進行偏倚風險評估有發生偏倚的風險。由于3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇的劑量不一致，不同的觀察者對喘息、呼吸困難等情況的判斷存在差異，除Ratajczyk2016文獻質量為A級，其余質量均為B級，因此，本研究納入文獻的整體質量中等，有發生偏倚可能。

因此，現有的文獻表明3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇治療毛細支氣管炎患兒可有效縮短喘息、咳嗽、哮鳴音濕性啰音消失時間，縮短住院時間。然而本研究有不足之處: ①納入文獻的研究對象年齡標準不同，可能導致異質性產生；②納入的研究3%高滲鹽水聯合沙丁胺醇的劑量、霧化時間和頻次不一致，對結論可能產生異質性。今后還需要大樣本實驗、高質量的研究進一步證實。