ABERC-1684固體分散劑的制備及含量測定

李麗娜，王 仲

(武漢華夏理工學院，湖北 武漢 430223)

1 緒論

固體分散劑(Solid dispersant,SD)是藥物高度分散(分子、膠態、微晶或者無定型狀態等)在惰性載體材料(水溶性、難溶性或者腸溶性)中形成一種以固體形式存在的分散體系[1]。常用于提高難溶性藥物的水溶性并改善其生物利用度。

本次研究的 ABERC-1684為實驗室自主研發化合物，屬于脂溶性化合物，難溶于水，在高溫下合成，對熱穩定。 ABERC-1684主要防治刺吸性害蟲，但水溶性極低，影響茶葉種植中的應用，易導致藥效的不穩定，嚴重影響 ABERC-1684提高茶葉質量潛能的發揮。用溶劑法和溶劑-熔融法制備固體分散劑，建立ABERC-1684固體分散劑制備的最佳處方及處方工藝，為后期研究 ABERC-1684在田間的應用提供有效藥劑型。制備時確保藥物與溶劑、載體混合均勻，保證能夠完全除去溶劑，以免對環境造成污染[3]。

2 材料與方法

2.1 實驗儀器與藥品

儀器 ：萬分之一分析天平(上海方瑞儀器有限公司)、雙光束紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司)、超聲波清洗器(北京天實科技有限公司)、數顯高速分散均質機(上海索映儀器設備有限公司)。

試劑：ABERC-1684(實驗室自制)，異丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲亞砜、無水乙醇、甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、PEG6000、β -環糊精包合物(以上試劑均為國藥集團化學試劑有限公司的分析純)。

2.2 ABERC-1684固體分散劑的制備工藝篩選

2.2.1 溶劑的選擇

分別稱0.5 gABERC-1684加入70 mL溶劑中，攪拌，靜置，觀察ABERC-1684的溶解情況。

結果顯示ABERC-1684在不同溶劑中的溶解情為：二甲亞砜>甲醇>無水乙醇>異丙醇>正丙醇>丙酮>乙酸乙酯>二氯甲烷>三氯甲烷。綜合實驗的安全性、溶劑及實驗后處理等方面的影響考慮，選擇甲醇作為溶劑，且在加熱條件下溶解度增加。

2.2.2 固體分散劑的制備

將1 g藥物在加熱條件下溶解在10 mL甲醇中制得熱溶液，同時將10 g載體材料進行熔融，然后將熱溶液倒入熔融的載體材料中，置于75 ℃水浴下蒸干甲醇，迅速將混合物倒入白瓷盤中，放入冰箱冷凍24 h后，30 ℃烘干，研磨過80目篩，即得SD。

2.2.3 載體的確定

按照2.3.2的方法，分別以PEG4000、PEG6000、β環糊精作為載體材料制備固體分散劑。觀察分散劑外觀形狀，其中PEG 4000、β -環糊精表面都有原藥有析出，僅PEG 6000制備的固體為白色均勻粉末表面無晶體析出。因此，應該選擇PEG 6000為載體材料。

2.3 差式掃描量熱分析(DSC)

樣品準備：稱取 ABERC-1684 3～5 mg，放入研缽中。蓋上蓋子，壓緊。放入儀器，準備測樣。

儀器條件：溫度為0～250 ℃，升溫速率設置為10 ℃/min。通入高純氮氣，在流速50 mL/min下進行測定。氮氣是惰性氣體，充當保護氣，鋅和銦用來校準儀器。檢測結果如下圖1-圖3。

圖1 ABERC-1684的DSC譜圖

圖2 PEG 6000的DSC譜圖

圖3 樣品的DSC譜圖

ABERC-1684的熔點是177.60 ℃(圖1)，PEG 6000的熔點在63.63 ℃(圖2)。樣品沒有 ABERC-1684的峰，在63 ℃左右存在一個熔融峰(圖3)，說明樣品中藥物和載體的相容性好，不存在藥物的熔融峰，說明 ABERC-1684可能以分子水平分散在聚合物中，并以無定形的狀態存在于 ABERC-1684固體分散劑中。

2.4 有效成分含量測定

2.4.1 ABERC-1684標準儲備液的配置

精確稱量 ABERC-1684的標準品1.6 mg，甲醇溶解于100 mL容量瓶中，定容，配制成16 μg/mL的標準溶儲備液，備用。

2.4.2 ABERC-1684最大吸收峰吸收波長的確定

取標準溶液，用紫外可見分光光度計在200～400 nm范圍進行紫外掃描，確定其最大吸收波長。掃描結果(見圖4)，ABERC-1684在297 nm處有最大吸收峰。

圖4 化合物ABERC-1684紫外掃描圖譜

2.4.3 ABERC-1684標準曲線的繪制

精密量取標準儲備液配置成一些列濃度的標準溶液，在297 nm處測定吸光度值。以標準品溶液濃度為橫坐標，吸光度為縱坐標繪制標準曲線。結果表明(見圖5)，ABERC-1684在1～6 μg/mL濃度范圍內與吸光度成良好的線性關系，其線性回歸線方程為y=0.1313x + 0.0697，R2=0.9995。

圖5 ABERC-1684標準曲線

2.4.4 精密度試驗

用標準儲備液配置成濃度為4.8 μg/mL的標準溶液，測量其吸光值，重復測5次。吸光度平均值為0.7016，RSD=0.193 %，結果表明儀器精密度良好。

2.4.5 ABERC-1684穩定性的測定

用標準儲備液配置成濃度為4.8 μg/mL的標準溶液，每隔1 h測定一次吸光度，共測10次。結果表明在10 h內檢測結果穩定，RSD=0.424 %。

2.4.6 樣品加標回收率的測定

精密稱取制備好的固體分散劑樣品，配置成濃度樣品為3.83μg/mL溶液。再配制濃度相同濃度的ABERC-1684標準溶液。取相同體積的標準品溶液和樣品溶液混合后定溶，測量A297nm，重復操作6次。計算樣品加標回收率結果如表1。樣品的加標回收率在100%～105%，且平均加標回收率為102.35%，說明該測定方法可行。

表1 樣品加標回收率一覽表

2.4.7 樣品含量(載藥量)的測定

精密稱取適量的 ABERC-1684固體分散劑，甲醇定容，超聲5 min，測量A297nm值，計算樣品濃度。實驗重復三次，結果見下表2。ABERC-1684固體分散劑實際載藥量為6.023%，RSD為1.68%。

表2 含量(載藥量)一覽表

3 討論

本次研究主要采用單因素實驗，通過溶劑法和溶劑-熔融法進行制備 ABERC-1684固體分散劑。

選擇加熱方式和載體時，注意不斷攪拌使藥物與載體、溶劑混合均勻、蒸干甲醇。

4 結論

本次課題的目的是建立 ABERC-1684固體分散劑制備的最佳處方工藝，將1 g藥物溶解在10 mL熱甲醇溶液，同時將10 PEG6000進行熔融，然后將熱溶液倒入熔融的載體材料中，置于75 ℃水浴下蒸干甲醇，迅速將混合物倒入白瓷盤冷凍24 h，30 ℃烘干，研磨過80目篩，即得。建立了ABERC-1684的紫外分光光度法的含量測定方法。為后期研究ABERC-1684的固體分散劑在田間應用的持效期和殘留期，及合理應用提供有效用藥劑型。