阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞注射液治療急性腦卒中的臨床療效

胡 明 王宏保 謝富友 魏 昆 徐丹丹 施家正 蔡龍甲

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是由各種原因所致的突發性腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，繼發引起神經功能障礙，具有高發病率、高致死率和高致殘率等特點[1-2]。目前，臨床多采用實時性血管溶栓、抗血小板、抗凝和介入等方法治療[3]。作為新型重組組織型纖溶酶原激活劑，阿替普酶能與血栓內纖維蛋白不斷形成復合體，迅速疏通閉塞血管[4]，是治療AIS的主要且有效手段，但其有嚴格的適應證和“時間窗”限制[5]。丁苯酞是通過人工合成而得到的消旋類化合物，可有效改善缺血部位腦組織循環與能量代謝，促進血管生成和神經功能恢復[6-7]。為進一步改善AIS患者神經功能，本研究采用阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞注射液治療AIS，觀察其臨床治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽省廬江縣人民醫院2017年1月至2019年11月收治的55例AIS患者作為研究對象。采用隨機數字表法將其分為研究組(27例)與對照組(28例)。在常規治療的基礎上，對照組采用阿替普酶靜脈溶栓治療，研究組采用阿替普酶靜脈溶栓聯合丁苯酞治療。兩組患者年齡、體質指數、性別、吸煙、飲酒、高血壓病史、糖尿病病史、心房纖顫病史與血脂異常情況等一般資料進行比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①經臨床檢查確診為AIS者；②年齡≥18歲，發病時間<4.5 h，癥狀持續超過1 h不緩解者；③頭部CT排除出血及未見大面積早期顯影者；④未橋接血管內介入治療者。排除標準：①3個月內有頭部外傷及腦卒中病史或心肌梗死病史者；②可疑蛛網膜下腔出血、活動性內出血者；③頭部CT顯示大面積腦梗死(梗死>1/3大腦中動脈供血區)者；④既往有顱內出血史，顱內動脈瘤、動靜脈畸形或顱內腫瘤，近期有過顱腦或脊髓的手術史者；⑤發病時間無法確定(覺醒型卒中)者；⑥經積極降壓治療后收縮壓>185 mmHg 或舒張壓>110 mmHg者；⑦嚴重低血糖(血糖<2.7 mmol/L)者；⑧嚴重心肺、肝、腎功能不全者；⑨妊娠期或哺乳期者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 方法 兩組患者確診后均接受常規的降脂、降壓、降糖、保護腦細胞等對癥治療。兩組患者均以標準應用劑量為0.9 mg/kg的阿替普酶(生產廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，批號：S20160054、S20160055)進行靜脈溶栓治療，最大使用劑量≤90 mg，溶于專用溶劑配成50 mL溶液，治療開始時即靜脈推注10%的總劑量，剩余劑量通過輸液泵在1 h內靜脈完成。溶栓治療24 h后即進行影像學檢查，以排除顱內繼發性出血可能。靜脈溶栓治療24 h內禁止使用抗凝、抗血小板聚集藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)。研究組患者在接受上述阿替普酶靜脈溶栓治療的基礎上，聯合靜脈滴注丁苯酞注射液(生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司，批號：H20100041)，每次100 mL，每日2次。兩組患者均持續治療7 d。

1.4 觀察指標 采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[8]評估兩組患者治療前、治療第24小時和第7天的NIHSS得分情況，得分越低表示神經功能越好。另外，本研究還采用改良后的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[9]評估治療第24小時和第7天的mRS得分情況，得分越高表示神經功能缺損癥狀越嚴重。

2 結果

2.1 兩組患者NIHSS得分和mRS得分情況比較 治療前，兩組患者NIHSS得分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療第24小時與第7天的NIHSS得分均逐漸降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。研究組患者治療第24小時與第7天的平均NIHSS得分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；不同治療方案和時間對NIHSS得分無交互作用(P=0.189)。研究組患者治療第24小時與第7天的平均mRS得分也均低于對照組，且治療第7天的差異有統計學意義(P<0.05)，不同治療方案和時間對mRS得分有交互作用(P=0.033)。見表2。

2.2 GEE模型比對結果 與對照組相比，GEE模型顯示，研究組患者治療第24小時與第7天的NIHSS得分平均降低3.071(95%置信區間：-5.280～-0.862；P=0.006)，mRS得分平均降低1.190(95%置信區間：-1.953～-0.428；P=0.002)。見表3。

表3 GEE分析兩組患者不同時間點NIHSS和mRS平均得分差異

2.3 不良反應情況 兩組患者治療期間均無顱內繼發性出血等不良反應發生。

3 討論

AIS是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[10]，若不及時干預治療，可導致嚴重程度不一的神經功能障礙，甚至死亡。目前，血管溶栓是臨床上治療AIS最直接也是最有效的方法。但值得注意的是，即使早期給予患者溶栓治療，部分患者的神經功能缺損癥狀仍未見改善，且治療期間常伴顱內出血等風險，甚至發生再灌注損傷[11]。研究[7]表明丁苯酞能有效改善大鼠腦組織缺血再灌注損傷。近年來，研究[13-14]發現聯合用藥方案治療AIS效果更明確，見效迅速。基于此，本研究采用臨床試驗研究，在給予患者阿替普酶靜脈溶栓治療的基礎上，探討聯合使用丁苯酞注射液治療AIS的臨床效果，為臨床醫師治療AIS提供新的研究方案。

本研究結果顯示，兩組患者均給予阿替普酶靜脈溶栓治療后，患者第24小時和第7天的NIHSS得分均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，與以往研究[4,12]結果一致，提示阿替普酶靜脈溶栓治療可以明顯改善患者的神經功能。另外，本研究結果顯示，研究組患者在接受阿替普酶靜脈溶栓和丁苯酞注射液靜脈滴注治療后，第24小時和第7天的NIHSS得分和mRS得分均低于對照組，且治療期間患者均無不良反應發生。衛曉紅等[13]和趙潔等[14]研究發現，研究組患者接受丁苯酞聯合阿替普酶治療后，NIHSS得分低于對照組，且患者側支循環及血流速度明顯改善，但僅采用單因素分析方法分析聯合用藥對患者治療后神經功能的影響，未充分考慮其他危險因素(如高血壓、高血脂)的影響，因此，存在一定局限性。在以往研究的基礎上，本研究采用重復測量資料方差分析和GEE模型，能解決重復測量數據之間的內部相關性，更好地利用治療后多時間點的NIHSS得分和mRS得分，并在模型中調整腦卒中發病的多個危險因素(吸煙、飲酒和高血壓病史等)，為阿替普酶靜脈溶栓聯合使用丁苯酞更利于改善AIS患者神經缺損狀況提供了更堅實的臨床證據。

丁苯酞是通過人工合成而得到的消旋類化合物，與天然左旋芹菜甲素結構相同，具有抗自由基損傷、保護線粒體免受缺血損傷等作用，明顯改善患者的炎癥因子表達。另一方面，它能保護血管結構的完整性，增加缺血區域微血管數量，幫助血管管徑恢復，增加動脈血流速度。因此，通過聯合用藥方案，丁苯酞可能通過以上特性，彌補阿替普酶對血管擴張不佳的作用，進而有效地改善患者神經功能缺損癥狀，促進神經功能恢復[15-16]。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓聯合使用丁苯酞能有效改善AIS患者神經功能障礙，提高臨床療效，值得臨床推廣使用。但本研究樣本量較小，且觀察時間較短，需進一步進行大樣本、長時間的臨床研究加以證實。