胃癌靶向治療中胃癌干細胞的研究進展綜述

何龍，王友倩

（濟南市第三人民醫院 綜合治療一科，山東 濟南 250100）

0 引言

近些年來，雖然在胃癌復雜癌變與分子異質性機制等方面得到了巨大研究進展，然而并未對胃癌患者臨床結局帶來明顯改善。目前，胃癌發病率已有所降低，然而死亡率仍然較高，該疾病仍然屬于世界性的一個健康問題。故而，探索出新治療方法是世界范圍中的研究熱點。胃癌干細胞是存在于胃癌內部的一小部分細胞，它具備無限增值與自我更新的能力，由其建立假說開始至目前研究證實，很大程度上扶風了胃癌疾病的發病機制。據大量研究表明，胃癌干細胞和胃癌治療耐藥性、轉移以及侵襲之間有著密切關聯。

1 胃癌干細胞的來源

目前，對于胃癌干細胞來源暫無定論。有的研究認為胃癌干細胞是胃內腫瘤中的一種起始細胞，具備器官特異性，是由于胃腺體中的正常干細胞發生致癌突，在胃癌的進展當中產生多種類型的細胞，且參與到胃癌異質性、轉移與侵襲過程中[1-2]。而有的研究則認為，胃癌干細胞是來源于骨髓源性細胞，在發生損傷、感染或者是慢性炎癥后，骨髓源性細胞被募集，并且產生了骨髓機制、血液元素與多種細胞系。有學者曾提出，遺傳變異的累積足夠導致細胞發生增殖突變現象，使得源自成人干細胞和分化細胞相融合，進而出現腫瘤干細胞。除此之外，上皮間質轉化也有可能產生胃癌干細胞。上皮間質轉化有助于癌細胞進行轉移與侵襲，被當做腫瘤傳播的一個關鍵步驟。據相關研究顯示，上皮間質轉化與腫瘤干細胞表型獲取、腫瘤侵襲特性、放射抵抗與治療后所留下的微小殘留灶之間有密切關聯。

2 胃癌干細胞的識別與特性鑒定

在胃癌干細胞分子特征基礎上，研發出一種新胃癌治療方法的關鍵在于深入研究腫瘤啟動細胞。隨著不斷發展的細胞生物與分子生物學實驗技術，已經能夠實現對表面標記物腫瘤細胞群進行快速分離。目前，對于胃癌干細胞的鑒定方法有檢測干細胞表面標記物、分析DNA與Hoechst染料液流、評價胃癌干細胞的潛在自我更新特性以及體內致瘤性移植瘤動物模型[3-4]。但是，由于缺乏胃癌干細胞特異性表面標記物，從而導致對于胃癌干細胞進行分離與鑒定的難度較大。截止到目前，大多數研究所應用的實驗設計、實驗材料與實驗方法較為繁多，然而所得出的結論卻不同，甚至出現自相矛盾的現象，從而使得每一個已經探明的胃癌干細胞標記物特異性有不確定性存在。據研究顯示，CH44+與它的變異體CD90、EpCAM、ALDH1、CD133+與CD44v8-10都可以作為胃癌干細胞識別表面標志物。而有著CD90、EpCAM、ALDH1、CD133+、CD44+標記的胃癌干細胞分別和干細胞致瘤性增強、放化療藥物抗性、多系分化及自我更新特性有關，CD44v8-10作為CD44變異體，其標記的胃癌干細胞和多系分化、自我更新等特性有關。除此之外，由DNA與Hoechst 33342染料結合所標記出的液流，在經過堅定與分離后所得到的側群細胞則被當作是干細胞來源，甚至于是胃癌干細胞的來源。

3 靶向治療及腫瘤干細胞

近些年來，雖然胃癌的治療策略以及藥理學相關研究已得到新進展，然而在治療胃癌晚期患者時，療效并不顯著。再加上傳統藥物特異性較為缺乏，可能會嚴重損害到正常組織，從而導致胃癌患者生活質量被降低。目前，在胃癌治療中，以靶向治療來消除因癌細胞生長、對腫瘤生長進行維持的胃癌干細胞，是最有希望的一種治療途徑，在評估藥物療效時，主要以患者腫瘤大小減小程度進行評價。然而雖然大多數患者癌組織存在明顯收縮及現象，但并不能將其長期治療效果反應出來，特別是腫瘤的初始細胞并不受到細胞毒性因子或者細胞靜態對其的影響，在經過治療后，患者腫瘤得到明顯緩解，但后期易出現腫瘤復發現象。相較于常規治療，靶向胃癌干細胞治療可有效預防患者腫瘤出現轉移或復發現象。然而在現階段中，胃癌干細胞靶向治療方法存在一定困境，其中包括腫瘤干細胞識別方法以及如何從腫瘤細胞中分離出腫瘤干細胞的方法等。目前，在胃癌干細胞靶向治療中，主要采取表面標記物、端粒酶、自我更新特性相關信號通路等治療方法[5-6]。

3.1 對于胃癌干細胞自我更新特性的靶向治療3.1.1 Hedgehog信號通路：在成人干細胞與組織分化發育過程中，Hedgehog是一個重要的蛋白分子，起著十分關鍵的作用。有研究表明，胃組織穩態失調和慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生胃酸分泌性當中的Sonic Hedgehog受損有關。有研究顯示，對于具備自我更新能力以及藥物抗性較強，表達腫瘤干細胞相關標記物（如CD133、CD24以及CD44）與致瘤能力較強的胃癌干細胞進行球形克隆細胞的過程當中，Sonic Hedgehog信號通路靶基因表達得到明顯上升。但是經過Hedgehog信號通路抑制劑環巴胺的干預之后，將Sonic Hedgehog通路阻斷，使得胃癌干細胞球形克隆細胞的自我更新特性被降低，進而使得化療藥物敏感性得到提高。

由于Hedgehog信號通路參與到多個癌癥進展中，因此對Hedgehog通路進行靶向抑制在癌癥治療中有著十分重要的意義。雖然有大量研究顯示，胃癌和Hedgehog信號通路蛋白過表達有密切關聯，并且在臨床實驗當中，Hedgehog抑制劑能夠對胃癌細胞的生長起到抑制作用，然而目前抗Hedgehog的化合物并未在胃癌患者當中展開試驗。若深入進行研究，將新型Hedgehog抗結劑的良好藥理新能展示出來，那么對于胃癌的治療則會產生十分深遠的影響[5-7]。

3.1.2 Notch信號通路：在干細胞的自我更新當中，Notch信號通路具有十分重要的意義，且參與到了祖細胞命運中。在許多癌癥當中，Notch信號通路發揮著一定的致癌作用，如白血病、卵巢癌、乳腺癌以及肺癌等。研究顯示，在胃癌中，Delta-like1配體控制著Notch的活性。而Gamma-分泌酶抑制劑則是通過將Notch受體裂解進行阻斷來拮抗Notch信號。在治療白血病時，聯合糖皮質激素可以克服由于Gamma-分泌酶抑制劑而引發的胃腸道毒性副作用[8-11]。目前，尚未發現Notch信號蛋白酶活性的抑制作用能夠在胃癌中起到明顯抑制作用，需要通過進一步研究來提供科學的數據。

3.2 對于胃癌干細胞端粒酶活性的靶向治療。當端粒縮短時，會引發細胞復制衰老或者是凋亡。而細胞腫瘤則是通過對端粒酶進行重新激活來達到增值生長的目的。故而，端粒酶活性增加是導致胃癌干細胞無限增值生長的一種潛在因素。研究顯示，在SGC-7901胃癌細胞系當中，聯合抑制端粒酶與端錨聚合酶1，能夠共同將端粒長度縮短，故而，對端粒酶與端錨聚合酶1進行抑制，能夠起到抗胃癌生長的效果[12-14]。

4 結論

現階段中，雖然在胃癌干細胞研究中取得了一定的成果，但是仍然有許多問題需要深入進行探討，比如尚未建立一套有效的胃癌干細胞表面標記物分離、識別法。除此之外，胃癌干細胞所表現出的明顯特異性，即其在單個的癌癥類型中，所存在的表型也是不同的。再加上胃癌干細胞和微環境之間需維持動態平衡，從而導致胃癌干細胞靶向治療變得更為復雜。故而，需要對胃癌干細胞狀態途徑與分子進行調控和全面了解。隨著生物信息學與高通量技術的快速發展，使得表觀遺傳與遺傳改變分子標記易被發現，進而推進胃癌生物學標志得到進一步發展，從而有利于將靶向胃癌干細胞藥物應用在臨床試驗或臨床前階段中。雖然靶向治療臨床療效還需要得到相關結論的炎癥，然而相較于傳統治療方法，靶向治療胃癌干細胞分子，或者是聯合藥物與胃癌治療方案可以精確在目標靶點發生作用，對干細胞特性與惡性生物學行為進行精確抑制，從而為胃癌治療帶來新希望。