雌孕激素受體-子宮內膜癌可能的生物標志物

任思玲，牟曉玲

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶）

0 引言

子宮內膜癌是發展中國家第二常見的婦科惡性腫瘤，約占婦科惡性腫瘤的20%～30%，發病率僅次于宮頸癌，近年子宮內膜癌發病率呈現上升趨勢。根據2014 年女性生殖器官腫瘤WHO 分類分為：Ⅰ型：又稱雌激素依賴型，絕經前及圍絕經期婦女多見，分期早，通常被認為是持續暴露在內源性和外源性的雌激素刺激作用下并且無孕激素拮抗的結果，導致子宮內膜增生最終導致內膜癌，一般預后較好。典型組織學類型有子宮內膜樣腺癌1 級和2 級、黏液型，對激素治療有反應。Ⅱ型：又稱非雌激素依賴型，多發生在絕經后婦女，對雌激素的依賴性較小，預后較差。包括子宮內膜樣癌3 級、子宮內膜漿液樣癌、透明細胞和未分化癌及癌肉瘤等[1-2]。子宮內膜癌的主要治療包括子宮和雙側輸卵管卵巢切除術和/或部分網膜切除術以及必要時的盆腔及腹主動脈淋巴結切除術。根據患者年齡、國際婦產科聯合會（FIGO）的分期、組織學類型、腫瘤分級、肌層侵犯、淋巴血管間隙侵犯等高危因素推薦輔助治療[3-4]。

1 內膜癌的高危因素

Ⅱ型內膜癌、深肌層浸潤、宮頸間質浸潤、年齡（＞60 歲）、腫瘤大小（病灶＞2 cm）、肥胖、初潮年齡早及絕經年齡晚、淋巴結轉移、脈管浸潤、病變累及子宮下段等。為了改善患者預后，醫師需要判斷這些高危因素進行適當的個體化治療[5]。然而，約20%原診斷為低風險的患者在5 年內會發展為復發性疾病，因此這些因素不能準確地識別出所有高危患者。目前內膜癌尚缺乏有效的生物標記物，然而雌孕激素受體似乎是較為有希望將來可以寫進指南的生物標記物。

2 雌孕激素受體與內膜癌

2.1 雌孕激素受體與內膜疾病的病理生理作用機制

雌孕激素受體是核心受體[6]，雌激素受體屬甾體激素受體超家族成員，存在ERα 和ERβ 兩種亞型，由不同的基因編碼，ERβ 可能在組織正常分化和雌激素生理效應的調節中起作用，而ERα mRNA 的過度表達可能在乳腺癌及子宮內膜癌變中起重要作用。孕激素受體包括PRα 和PRβ 兩種亞型，PRα 可使孕激素拮抗劑產生抗雌激素作用。當雌激素與孕激素的作用不平衡時，子宮內膜會經歷一個無序增生的階段，最終導致子宮內膜不典型增生，持續刺激增殖并誘發基因突變從而出現腫瘤克隆，引起致癌作用，大多數非典型增生和分化良好的子宮內膜樣癌高表達雌孕激素受體。

2.2 不同類型內膜癌中雌孕激素受體丟失可能存在的分子機制

眾所周知的，兩種類型的腫瘤可能存在雌孕激素受體丟失的不同機制。在臨床工作當中，混合型腫瘤存在于相當一部分瘤體中，或由于腫瘤的異質性，病理專家對同一腫瘤組織類型和分級的診斷可能不同步，導致對疾病預后的評估和治療帶來挑戰[7-10]，如一些高等級的子宮內膜癌可能起源于低等級的子宮內膜樣癌[11]，雖然其中一些可能不是雌激素依賴性的[12]，但在大約70%的高級別內膜樣癌、40%～60%的漿液性癌和10%的透明細胞性癌中發現了激素受體的表達[13-14]。因此，相比簡單的分為激素依賴型和非激素依賴型腫瘤，我們可能需要進行更全面、謹慎的解釋。在乳腺癌中，ESR1 和PGR 基因的多態性已被證實與乳腺癌雌孕激素表達以及預后相關[15-16]。目前，雌孕激素受體在子宮內膜癌中的丟失機制尚未得到廣泛研究。最近一項研究顯示，在對373 例子宮內膜癌進行了基因、蛋白質組的整合鑒定后發現，子宮漿液性腫瘤和25%的高級別內膜腫瘤中存在有廣泛的拷貝數改變和低雌孕激素表達。而大多數子宮內膜樣腫瘤幾乎沒有拷貝數改變，主要表現為基因穩定和雌激素信號的激活[17]。有研究顯示，ESR1 和PGR 基因的表達被發現與雌孕激素受體表達顯著相關[18]。He D 等[19]從TCGA 數據庫中分析了544 例DNMT3A/3B mRNA 表達和子宮內膜癌中ESR1/PGR 甲基化與預后的關系，發現DNMT3A/3B 過表達與內膜樣癌中ESR1/PGR 高甲基化、雌孕激素受體低表達及低生存率顯著相關，拷貝數的缺失相對次要，而突變對低表達的影響較小。而這一機制在非內膜樣癌中可能是不同的，ESR1 的缺失和畸變可能對雌激素受體下調的影響發揮著更重要的作用，對于低孕激素受體的表達，甲基化仍然有很大的影響。但目前雌孕激素受體的下調機制仍然需要更深層次的研究。

2.3 雌孕激素受體免疫組化表達與內膜癌預后

在許多人的研究中，發現雌孕激素受體缺失是一個強有力的預后獨立危險因素。在Smith 等[20]的研究中，通過對260 例內膜癌雌孕激素受體表達切點的分析對預后進行了研究，結果顯示低雌孕激素受體表達與腫瘤相關死亡率增高相關。在Busch 等[21]對360 例子宮內膜癌患者的研究中提到，雌孕激素受體表達與癌癥特異性生存相關。一項包括7119項術前雌激素受體表達狀態和5502 項術前孕激素受體表達狀態的Meta 分析中，較高水平的雌孕激素受體表達與較長的總生存率和無病生存率相關。有研究中，雌孕激素受體表達陰性的低風險內膜腺癌患者仍然獲得了較差的預后[22]。

3 總結

目前雌孕激素受體缺失或者下調對內膜癌患者臨床結局的影響引起了廣大學者的高度重視。雌孕激素受體缺失的女性應該引起高度的臨床關注，如低風險患者術后可能需要重新評估輔助治療，而不是簡單的觀察，中高危風險的患者可能需要更頻繁的隨訪或更有效的治療方案[23]。此外，雌孕激素受體丟失的年輕患者要求保留生育能力的治療時臨床醫師應該謹慎決策，而對于激素受體高表達的二型或者晚期內膜癌患者激素治療應該被重新重視。