機械通氣相關性肺損傷與肺水代謝

秦樹國，周穎，耿強，喬艷芬，趙明

（武警內蒙古自治區總隊醫院 麻醉科，內蒙古 呼和浩特）

然而機械通氣改變了正常的呼吸生理，對各重要臟器都可能產生不利影響。所以機械通氣是一把雙刃劍，在發揮呼吸支持和治療作用的同時，其本身也可導致不同程度并發癥的發生。應用不當有時可導致嚴重不良后果，出現通氣治療失敗。尤其以機械通氣后，出現肺損傷或原有肺損傷加重較為常見，而這一過程稱為呼吸機所致肺部損傷-機械通氣相關性肺損傷（VILI）[1]。

Arthur S 等[2]將VILI 分為氣壓損傷和肺不張損傷、生物學損傷、容積損傷四種類型。氣壓損傷，是較早認識的VILI概念，VILI 的發生，與機械正壓通氣時的氣道壓較高有關。更進一步研究證實，較高氣道壓，對VILI 的發病中并不是關鍵性因素，相反大潮氣量對肺泡產生高擴張壓力對VILI 特別重要，從而提出了“容積損傷”的理論。有較多證據顯示：當損傷機械通氣時，呼氣末正壓即（PEEP）為0，較有一定的PEEP 所致的肺損傷更嚴重一些，周期性肺泡開放及關閉導致的剪切力也可能出現某種程度肺的損傷-肺不張損傷。生物學肺損傷是新的概念，認為不當的機械通氣可造成氣壓或者容積及肺不張損傷等，除這些機械性損傷外，最終的共同途徑可能誘發細胞及炎癥介質為介導的肺部局部炎癥反應，可能發生SIRS[3]，VILI 發病機制是生物學肺損傷。VILI有肺泡破裂漏氣，也有從輕微的生理和形態學的改變，到較嚴重的肺水腫、彌散性肺泡損傷形成等多種不同形式的表現。肺泡-毛細血管膜通透性增高，可致肺水腫，如肺水腫加重，甚至出現患者死亡。

肺水腫發生較為復雜，主要是肺內液體的動態平衡機制，遭到嚴重破壞，肺循環淤血出現嚴重肺水腫，高死亡率，預后比較差。某些病理有害因素，都可導致肺水腫，出現呼吸衰竭，加強肺泡內積聚液體的消除能力，積極促進肺水腫液的重吸收，從而達到改善肺氣體交換功能，及早預防呼吸衰竭的發生。肺水腫形成及緩解涉及毛細血管腔、間質、肺泡腔間液體轉運。肺泡上皮細胞的肺泡液體清除（AFC）-即肺水代謝，是消除肺泡內積聚液體的主要步驟和途徑，多種生理和病理現象與此有關。消除肺泡內積聚較多液體，減低毛細血管靜水壓，保持肺泡腔內開放干燥生理環境，維持有效氣體交換，有特別重要的意義，從而有利病情的轉歸 。所以改善肺水代謝對于VILI 的患者的預后有關鍵的作用。

哺乳動物，在胎兒期肺內就充滿液體，通過胎盤進行氣體交換，出生以后，為了適應外面的空氣環境，肺臟必須由分泌液體的器官，轉向吸收液體的器官，主要依靠AFC 作用實現這一過程。機體通過AFC 的作用，吸收肺泡內存在的多余液體，維持肺泡的開放及干燥 。清除肺泡內液體，其方式最主要有兩種：主動轉運和被動轉運，研究也證實：主動轉運是其主要方式。肺泡上皮鈉-水主動的轉運系統，最主要由鈉離子通道（ENaC）和Na+，K+-ATP 酶（NKA）、水通道蛋白（AQP）組成。

經過大量的研究：證實了Na+的重吸收是使肺內液體維持平衡，而且是最重要途徑。肺泡上皮阿米洛利敏感的Na+通道（ENaC），使AFC 能發揮效應，是主要的作用機制。ENaC 在哺乳動物的肺泡上皮及氣管和鼻腔都有分布，新生的豚鼠，在首次呼吸前，向其充滿了液體的氣腔內，注入阿米洛利，可以降低它的AFC 功能，導致呼吸窘迫綜合征及血氧分壓的降低。去除α-ENaC 基因后的小鼠，因為其不能消除肺內的液體，在出生后約40 h 內即死亡。相關研究發現，在肺泡上皮細胞的培養液中加入TNF-α，經過24 h 后，與對照組相 比，α-ENaC-mRNA、β-ENaC-mRNA 和γ-ENaC-mRNA的表達，分別減少了36%、43%和16%，而α-ENaC 蛋白，減少了50%，其減小的程度和TNF 的濃度相關。相關學者發現TGF-β1，它能夠減少小鼠及人Ⅱ型肺泡上皮細胞中ENaC 對Na+的攝取，能夠明顯減少α-ENaC-mRNA 的表達。國外研究者發現肺泡巨噬細胞及脂多糖，聯合進行孵育8 h 后形成的上清，能降低孕晚期的小鼠，遠端的肺上皮細胞α-ENaC-mRNA、β-ENaC -mRNA 和γ-ENaC-mRNA 表達。隨著鈉通道的減少，鈉離子轉運受到影響，使得肺水代謝失衡，肺水腫加重。

研究證實，肺泡上皮細胞基膜側的周圍組織跨細胞水通道蛋白（AQP）、鈉鉀-ATP 酶在肺內液體轉運中，同樣起著重要作用。水通道蛋白（AQPs），它是一類能夠調節水出入細胞膜，它們是水通道同源蛋白類的總稱，其主要功能是介導自由水跨細胞膜轉運，以便能夠更好使細胞膜水通透力的增加，為達到液體的快速的轉運，提供較重要途徑。目前已鑒定出6 種肺水通道蛋白，其中的AQP1 主要是表達：一些肺組織的細胞及肺泡-毛細血管內皮細胞，AQP5 主要是表達：肺泡Ⅰ型的上皮細胞頂膜（緊靠肺泡腔側的細胞膜）上，對于肺內水的平衡維持，起著重要的作用，并且與上皮細胞上鈉通道（ENaC）和Na+，K+-ATP 酶（NKA）共同構成肺上皮比較重要水鈉的轉運系統。

肺組織中主要的AQPs，是通過靶基因的分裂，而除去的動物的模型已建立，相應的這兩種AQPs 敲除后的小鼠模型，已經產生。通過此類方法研究，看到與野生型相比，AQP1 敲除的小鼠肺泡-毛細血管間水的通透性，較野生型的降低了10 倍，在AQP5 敲除的小鼠，也降低10 余倍，AQP1 和AQP4均敲除的小鼠，肺泡毛細血管間水的通透性降低了14～16 倍。AQP1 和AQP5 均敲除的小鼠，降低25～30 倍。國外研究顯示通過研究，發現在先天缺乏AQP1 基因個體中，用NS3.0 L 靜脈灌注后，高分辨率CT 掃描進行測定，在液體灌注前、后氣管壁變化，肺的血管壁和正常的個體都有增厚，約20%，但正常的個體氣道壁，增厚大約是50%，沒有AQP1 基因的，個體的氣道壁就沒有變化。表明在肺血管的通透性中，AQP1 起著重要作用。

國外研究提示：鈉鉀-ATP 酶（NKA）表達，能夠增加肺內Na+的主動轉運，對肺水腫的吸收特別重要。NKA 是存在于細胞膜上的ATP 酶，在人體細胞中大量存在。在肺內，主要由α 和β 兩種亞基組成的異二聚體，分布在肺泡Ⅱ型上皮細胞的基底外側膜上，Na+泵所參與的肺水消除，是水鈉主動的轉運過程，上皮細胞內的鈉離子通過基底面的Na+泵，泵出到間質，在這個過程耗能，形成細胞外高Na+和細胞內低Na+濃度差別，Na+從肺泡Ⅱ型上皮細胞，其肺泡腔面上的鈉通道，流入細胞內；同時，肺泡的Ⅱ型上皮細胞的Na+進行著主動轉運，從而為了肺水的消除提供著能量；肺泡內液體，隨著主動轉運而到達間質，在間質內的液體，再通過淋巴、靜脈轉運的回流，達到減輕肺水腫的作用。NKA 每消耗1 個分子ATP，向細胞內泵入2 個K+泵出3 個Na+，參與鈉水清除，其方式和ENaC 類似。國外專家發現通過基因治療，增加鈉鉀-ATP 酶表達，發現該蛋白上調，有利于增加肺內液體消除和肺水腫的減輕。專家發現NKA 可以在醛固酮、糖皮質激素、生長激素、β2受體激動劑、兒茶酚胺作用下，其功能上調。而這種作用能使肺水腫液的消除加速。其氧合功能及肺的順應性因為肺水清除能力下降受到嚴重影響，要盡快消除肺水腫，以便促進肺泡水腫液的消除，有時很大程度上影響患者的預后治療時間及費用。

綜合以上所述，目前在肺損傷中，VILI 越來越占有重要的位置。但由于對VILI 的發病機制了解得還不十分清楚，所以對于VILI 的防治及防治機制研究就顯得相對缺乏。而目前對于VILI 肺水代謝過程中肺內鈉離子通道，水通道蛋白及鈉鉀-ATP 酶的改變國內外很少進行有關報道，我們需要在功能、細胞和分子水平等不同層面對VILI 所致肺水代謝失衡進行研究，為防治VILI 提供新的認識。