低密度脂蛋白受體在癌癥中的研究進展和意義

楊夢月，訾聃

（1 貴州醫科大學，貴州 貴陽；2 貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽）

0 引言

低密度脂蛋白受體家族包括五名成員:低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)、極低密度脂蛋白受體(very low density lipoprotein receptor, VLDLR),低密度脂蛋白自身相關蛋白（low density lipoprotein self related protein, LRP）,兆蛋白質(megalin)和載脂蛋白E受體2(ApoER2)，LDLR 是該家族的始祖。LDLR 調節血漿膽固醇水平，并在體內膽固醇平衡中起關鍵作用。研究發現在乳腺癌患者中，LDLR 的高表達與降低無復發生存率相關，特別是在接受系統治療的患者中，這提示LDLR 與乳腺癌相關。高水平的LDLR 表達也與結直腸腺瘤和結直腸癌相關[1]。在LDLR 高表達的小細胞肺癌患者中，LDLR 是其生存的預后指標，可受益于調節脂蛋白聯合鉑類化療的治療[2]。越來越多的研究表明，LDLR 在腫瘤，尤其是癌癥中起著重要的作用。

1 LDLR 的結構

LDLR 蛋白是一個單鏈的糖蛋白，廣泛分布于各種細胞和組織，在結構上分為5 個區，包括N-端配體結合結構域、EGF-前體同源結構域、O-連接糖結構域、跨膜結構域和胞漿結構域[3]。（1）N- 端配體結合結構域：在pH 為7.4 時結合LDL 而在pH 為5.5 時迅速釋放LDL；（2）EGF- 前體同源結構域：據報道無此結構域的LDLR 不能在酸性條件下釋放LDL 而被迅速降解；（3）O-連接糖結構域：保護LDLR 在細胞內不會被迅速降解；（4）跨膜結構域：負責把LDLR 定位到細胞膜上；（5）胞漿結構域：指導LDLR 簇集到細胞表面的被膜竇區。LDLR 廣泛分布于哺乳動物的肝臟、腎上腺皮質細胞、動脈壁平滑肌細胞和巨噬細胞等，以肝細胞含量最多，但各組織或細胞LDLR 的活性差別很大。通過飲食和自身體內合成不溶于水的脂類與蛋白質結合后形成溶于水的脂蛋白，而膽固醇通過載脂蛋白(apo)E 和apoB100 特異識別與結合LDLR 后被內吞入細胞轉變為膽汁酸、類固醇等。此過程被稱為LDLR 途徑，因循環中2/3 LDL 由此途徑降解，所以LDLR 對于調節體內膽固醇平衡和調節血漿總膽固醇濃度起到了關鍵性的作用[4]。Wattis 等[5]已經建立了此代謝途徑及其影響因素的數字模型。

2 LDLR 對膽固醇的調節

LDLR 廣泛分布于各種細胞和組織中，它在肝臟、腎上腺皮質、睪丸和卵巢等的類固醇源性組織的脂蛋白代謝中起重要作用。其主要功能是參與LDL 和膽固醇的代謝，在腫瘤發生中起到重要作用。大量證據支持了LDLR 和癌之間的聯系。在許多癌細胞系中，LDLR 活性在生長階段增加，而在靜止細胞中減少。其次，一些惡性細胞系比非腫瘤細胞表現出更高的LDLR 活性，LDL 缺乏小鼠的腫瘤生長受到抑制。LDLR的功能是結合和內化LDL,LDL 是血液中膽固醇和脂肪酸的主要載體。血清LDL 和膽固醇通過LDLR 途徑分解為游離膽固醇，一部分用作膽汁酸，一部分用作細胞膜成分，一部分用作類固醇激素的預處理。剩余的膽固醇抑制HMG-CoA 還原酶，抑制LDLR 的合成，調節膽固醇進入細胞。細胞表面LDLR 的數量決定了細胞外膽固醇的數量，這些膽固醇通過受體介導的低密度脂蛋白顆粒的內吞作用傳遞到細胞內部。因此，提高LDLR 可增加膽固醇的攝取，并增加細胞內膽固醇的積累。提示LDLR 在正常細胞中的表達依賴于細胞內膽固醇水平[6]。當通過LDLR 吸收脂蛋白時，LDL 可以為細胞生長提供足夠的膽固醇。LDLR 的表達可以通過甾醇調節元件結合蛋白(SREBPs) 的轉錄調控來調控。SREBPs 家族包括SREBP-1a、1c 和SREBP-2 等三種蛋白，它們在脂肪酸合成和膽固醇合成途徑中發揮不同的作用。在LDLR 基因啟動子區域有一個由10 個核苷酸(TCACCCCACT)組成的甾醇調節元件(sr -1)。SRE-1 是SREBP 的結合位點，而SRE-1 是一種條件陽性元素，在沒有甾醇的情況下增強轉錄，但在不存在甾醇的情況下增強轉錄。高轉錄水平需要從一種增強蛋白中得到增強，這種增強蛋白與sr -1 結合。這種增強蛋白在甾醇存在下的失活可能是甾醇介導的LDLR 轉錄下降的原因。

3 LDLR 的抗腫瘤作用

大量研究表明，膽固醇水平與癌癥風險之間存在反向關系。膽固醇是大多數真核細胞細胞膜的基本結構成分。一方面，膽固醇水平對細胞功能至關重要，從控制膜的流動性和硬度到直接影響信號轉導和蛋白質相互作用。另一方面，膽固醇氧化產物，即氧甾醇，對細胞生長有抑制作用，促進細胞凋亡，抑制抗腫瘤反應[7]。與非惡性細胞相比，癌細胞對快速增殖的需求表現出不同的代謝需求[8]。考慮到惡性細胞的增殖高度依賴于細胞分裂過程中所有大分子復制的營養物質、能量和合成活性，因此，惡性細胞的代謝活動與非增殖細胞的代謝活動有本質區別是合理的[9]。但膽固醇代謝異常的機制和病理意義尚不明確。因此，LDLR 的過量產生是癌細胞通過LDLR 內吞作用獲得更多必需脂肪酸和膽固醇的重要機制，可促進腫瘤細胞的合成，進而刺激細胞生長。LDLR 的過表達存在于多種惡性腫瘤中，并與腫瘤的快速增殖有關[10]。也有證據表明，瘤內CE(膽固醇酯)的積累與LDLR 的表達密切相關，LDLR 的mRNA 和蛋白水平均顯著升高。有人提出，儲存CE 可能會增加膜的合成和硬度，并誘導促腫瘤發生的信號通路[11]。此外，有報道表明低血漿膽固醇與癌癥之間存在密切聯系。有研究人員選擇了59 名急性白血病患者，發現他們普遍存在低膽固醇。其原因可能是在白血病和其他癌癥患者中，惡性細胞中LDLR 活性的增加。

因抗腫瘤的化療藥物在非腫瘤細胞和組織中的分布可能會引起嚴重的副作用，常常限制其療效的發揮和增加治療難度，如果能特異地作用于腫瘤細胞，就可降低副作用，從而顯著提高療效。因此LDLR 可作為抗腫瘤藥物靶向給藥的靶點，并以LDLR 介導抗腫瘤藥物的吸收為靶向給藥提供了一條新思路。

4 LDLR 在腫瘤中的研究

有研究利用逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測胃癌組織和癌旁配對組織中LDLR 基因的mRNA 水平表達狀況，結果發現LDLR 在胃癌組織中高表達，且胃癌組織表達高于癌旁配對組織，提示LDLR 表達與胃癌密切相關[12]。結直腸癌中也具有高水平的LDLR 蛋白[13]，結直腸腺癌中LDLR mRNA 的上調可能導致細胞對亞油酸、花生四烯酸等必需脂肪酸的攝取不當，從而導致細胞類二十烷酸水平升高。因此，這可能導致COX-2 上調，而隨后前列腺素合成增加[14]。腫瘤中LDLR 的含量是一個重要的預測因子，其含量似乎獨立于腋窩淋巴結轉移、DNA 模式、腫瘤直徑和雌激素受體的含量，這四個因素已確定對乳腺癌的預后有重要意義[15]。

5 小結

癌癥是一種細胞生長不受控制的疾病，表現為100 多種不同的臨床病理[16]。哺乳動物細胞通過LDLR 獲得細胞膜必需的膽固醇。雖然細胞對膽固醇的需求主要依賴于LDLR通路，但當細胞復制速度快且無法控制時，癌細胞尤其需要大量膽固醇來合成細胞膜。大量研究表明，膽固醇與各種癌癥有關。提示LDLR 在腫瘤發生中起重要作用。目前已有關于低密度脂蛋白受體與乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的研究，但其機制尚不清楚。一方面，LDLR 水平主要由細胞膽固醇調節，正常組織中細胞膽固醇升高，LDLR 水平下降；但LDLR在前列腺癌和結直腸癌中存在異常調節，導致癌細胞中膽固醇明顯積累。此外，在某些癌癥中，瘤內膽固醇反過來促進炎癥作用和原蛋白的形成。另一方面，LDL-O 在乳腺癌中可誘導核-連環蛋白活性升高，但該報道在其他報道中鮮有報道。此外，LDLR 水平可能與某些癌癥患者的預后有關。這些關于LDLR 的研究共同闡明了膽固醇的重要作用，但相關研究還不夠深入。迄今為止，對LDLR 的深入研究將會有助于對癌癥發病機理的進一步理解,同時可以為目標基因提供抗腫瘤藥物。