比伐蘆定在急性冠脈綜合征介入治療中的意義

秦珊，胡歡，李屏

（1 貴州醫科大學，貴州 貴陽；2 貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽）

0 引言

隨著中國社會老齡化加劇, 心腦血管疾病已成為危害人類健康的頭號殺手。急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種由于冠狀動脈血流減少導致部分心肌不能正常工作甚至梗死的綜合征，其已然成為心腦血管疾病中致殘、住院和死亡的主要原因，并對健康經濟產生重大影響[1]。而冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲后繼發的血栓形成是ACS 的首要病因。這個復雜的過程主要是由于血小板膜受體激活和凝血級聯反應這兩大因素造成的，而正是其上游的凝血酶被激活后使溶于血漿中的纖維蛋白原轉變為纖維蛋白單體，從而在整個過程中發揮至關重要的作用[2]。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）是大多數缺血性心臟病患者血運重建的金標準療法。在整個治療過程需要有效的抗凝治療，以防止如導管內血栓形成、缺血復發和中風等不良事件的發生。于是ACS 患者，尤其是經PCI 的ACS 患者的抗凝治療就顯得尤為關鍵[3]。普通肝素是在PCI 治療中應用于很久的一種經典抗凝血劑, 其通過抑制凝血因子IIa 和Xa 來實現有效的抗凝，但是卻有很大的局限性。事實上，普通肝素在生物學效力和出血傾向上有很大的個體性差異甚至還可以導致血栓、出血和血小板活性增加等，是ACS 患者身上極不愿意看到的情況[4]。因此，人們開始研發例如磺達肝素和依諾肝素等新型藥物以期能夠替代普通肝素并且克服這些不良后果，但是經過對PCI 病人的評估并沒有發現更優于普通肝素的藥物[5]。

基于這些研究，一種可以克服普通肝素局限性的新型抗凝藥物比伐蘆定應運而生。比伐蘆定是一種人工合成水蛭素的20 肽類似物，通過直接抑制凝血酶來實現其抗凝作用，于2000 年獲準在美國上市，這也使得它克服了像普通肝素這些間接凝血酶抑制劑的諸多限制。從生物學意義上講，比伐蘆定延長了部分凝血致活酶時間、凝血酶原時間以及凝血酶時間等。一旦注入，比伐蘆定便立即以劑量依賴方式開始起效，并經由腎臟和蛋白酶降解兩種途徑從血漿中清除。腎功能正常者患者的清除率為10-29ml/min，藥物半衰期約為25min，一般藥物在患者體內1h 就會清除完畢。因此，比伐蘆定主要作為抗凝劑用于PCI 治療中。

1 比伐蘆定的研究及應用進展

1.1 比伐蘆定的三期臨床實驗

此實驗是第一個將比伐蘆定和普通肝素進行對比的三期臨床試驗，并于1995 年發表在著名的《新英格蘭》雜志中，其重要性不言而喻。多個實驗中心對4098 例接受冠狀動脈血管內手術治療不穩定或梗死后心絞痛的患者進行了隨機雙盲實驗。每位患者在術前就被隨機分配使用普通肝素或比伐蘆定。觀察的主要終點是患者出現院內死亡、心肌梗死、血管突然閉塞或心功能突然惡化等。在全部研究中，比伐蘆定并沒有顯著降低實驗終點的發生率（比伐蘆定的11.4% 對普通肝素的 12.2%），但確實顯著降低了出血的發生率（比伐蘆定的3.8%比普通肝素的9.8%，P＜0.001)。在對704 例心肌梗死后心絞痛患者的前瞻性研究亞組中，比伐蘆定治療組的實驗終點發生率較低（比伐蘆定的9.1% 對普通肝素的14.2%，P= 0.04），且出血發生率也較低（比伐蘆定的3.0%對普通肝素的11.1%，P＜0.001）。但在術后6 個月，對比應用比伐蘆定患者和普通肝素患者的死亡率、心肌梗死和復發的發生率，并沒有統計學差異（比伐蘆定的20.5% 對普通肝素的25.1%，P=0.17)。這就說明，比伐蘆定在預防不穩定型心絞痛患者術后缺血性并發癥方面至少與高劑量普通肝素一樣有效，且出血風險較低。與普通肝素相比，比伐蘆定可降低梗死后心絞痛患者立即發生缺血性并發癥的風險，但這種差異在6 個月后將不再明顯。

1.2 比伐蘆定上市后的主要研究

隨著2000 年美國食品藥品管理局批準比伐蘆定上市，人們就開始對其藥效及相較于其他抗凝藥物的優劣性進行了全方位的持續性研究。但是各方觀點不一，存在較大的爭論。在2002 年進行的CACHET 實驗中，患者在血管成形術中計劃或臨時使用糖蛋白抑制劑（glycoprotein inhibitors ，GPI）阿昔單抗，比較比伐蘆定和低劑量普通肝素之間的優劣，得出在PCI 治療中，使用比伐蘆定的同時計劃或臨時使用阿昔單抗至少與使用低劑量肝素加阿昔單抗一樣安全有效。于2004 年和2005 年分別發表的REPLACE-1 和REPLACE-2實驗收集了使用比伐蘆定+GPI 最大的前瞻性數據集，并為這種聯合抗凝血方法的安全性和有效性提供了證據。2006年的PROTECT-TIMI30 實驗研究857 名接受PCI 治療的ACS 中度至高危患者的冠狀動脈血流情況，結果表明比伐蘆定組冠狀動脈血流儲備大于依替巴肽組。ISAR-REACT 3實驗和ISAR-REACT 4 實驗[6]分別于2008 年和2013 年發表在《新英格蘭》雜志上，進一步證實了比伐蘆定在抗凝治療中減少出血率的優勢。于是比伐蘆定的療效得到了許多臨床醫生的認可，在指南中的推薦等級也比較高，獲得了較為廣泛的應用。

隨著PCI 治療技術和設備的不斷發展，醫生們逐漸摒棄股動脈通路，轉而選擇橈動脈通路，這樣就大大降低了PCI治療的出血風險。與此同時，許多醫生也對于比伐蘆定提出了一些質疑。同樣是2013 年發表在《新英格蘭》雜志的EUROMAX 實驗，他們對于2218 例首次進行PCI 治療的ST段抬高性心肌梗死患者進行研究，得出比伐蘆定雖然可以改善首次經PCI 治療患者術后30d 的出血風險，但是會增加急性支架內血栓形成的風險。在2014 年發表在《柳葉刀》雜志的HEAT-PPCI 實驗得出與比伐蘆定相比，普通肝素可降低PCI 中主要不良缺血事件的發生率，并不會增加出血并發癥，而且系統地使用普通肝素將大大降低藥物成本[7]。Valgimigli 等人在2015 年發表在《新英格蘭》雜志的研究得出，在ACS 患者中，相對于使用普通肝素，使用比伐蘆定患者的主要不良心血管事件發生率和臨床凈不良事件發生率沒有明顯降低，而且緊急靶血管再通、急性支架內血栓形成等臨床不良事件的發生率也沒有統計學差異[8]。在此基礎上，Valgimigli 等人經過進一步研究，又于2018 年在《柳葉刀》雜志發表了新的研究成果。在急性冠狀動脈綜合征患者中，橈動脈通路與股動脈通路相比，臨床凈不良事件發生率較低，但在1 年內兩種通路均無重大心血管不良事件，而且PCI術后輸注或不輸注比伐蘆定與較低的主要心血管不良事件或臨床凈不良事件發生率無關，所以在急性冠狀動脈綜合征患者接受PCI 治療時，橈動脈通路應成為默認通路[9]。2017年，瑞典的VALIDATE-SWEDEHEART 實驗對于接受PCI治療的6006 名ACS 患者進行研究，也得出了使用比伐蘆定治療的患者臨床極端不良事件的死亡率并不低于接受普通肝素單藥治療的患者。甚至一些學者嘲諷到比伐蘆定僅僅是很貴的普通肝素[10]。當然，在這個時期仍有一些研究結果表明比伐蘆定相較于普通肝素在術后出血風險上有一定優勢。例如，2015 年韓等的研究就認為在接受首次PCI 的急性心肌梗死患者中，與單獨使用普通肝素和普通肝素加替羅非班相比，術后3h 應用比伐蘆定可減少臨床不良事件發生，這主要是由于使用比伐蘆定減少出血事件，而在主要的心臟或大腦不良缺血事件或支架血栓形成方面沒有顯著差異[11]。

2 小結

從比伐蘆定問世至今，已經過去了二十多年。人們對于它的研究歷程可以說是一個傳奇故事，像比伐蘆定這般反復被各種類型隨機分組臨床試驗的心臟藥物并不多見。比伐蘆定的故事強調了重復和精心設計的隨機臨床試驗的必要性，一項研究結果中看似發現的真理，在另一項研究中可能就會受到質疑，甚至并被證明是錯誤的。因此導致比伐蘆定在指南中的定位和推薦級別也是不斷改變。2017 年發布的對于ST 段抬高性急性冠狀動脈綜合征患者的最新的治療指南調低了比伐蘆定的推薦級別，從 I 級推薦 A 級證據降至 IIa 級推薦A 級證據，與此同時普通肝素反被提升為 I 級推薦C 級證據，僅僅在肝素誘導性血小板減少癥患者應用比伐蘆定時才是I 級推薦C 級證據[12]。

從1995 年比伐蘆定的三期臨床實驗開始至21 世紀前十年，人們對于比伐蘆定的研究熱情一浪高于一浪。許多研究表明比伐蘆定相比于普通肝素可以明顯降低ACS 患者行PCI 治療后的出血風險，甚至有的研究還認為比伐蘆定還可以減低不良臨床事件的發生率。然而近十年，隨著醫療技術及儀器設備的不斷發展，抗凝藥物對于ACS 患者PCI 治療術后出現出血風險的影響越來越小。也因此之后的生物學和臨床試驗卻并未發現比伐蘆定較之普通肝素在ACS 行PCI治療患者當中有我們所期待的優勢。有部分學者認為比伐蘆定就是貴的肝素，還有部分學者甚至認為比伐蘆定還增加了支架內血栓的發生率。

3 展望

綜上所述，本文系統性回顧和闡述了國內外近二十年來對比伐蘆定的大部分重要研究歷程。上述比伐蘆定的許多重要文獻以及本院目前應用比伐蘆定的實際臨床經驗告訴我們，比伐蘆定與普通肝素相比可以明顯降低ACS 患者行PCI 治療后出血性并發癥的發生率，而其他臨床致死性不良事件兩者相比并無統計學差異。隨著PCI 治療儀器和設備的不斷進步，藥物的抗凝治療對ACS 患者行PCI 治療術后出血性并發癥的影響也越來越小。目前，國內外各大權威指南對于比伐蘆定的推薦情況也各不相同，但仍有較高的推薦級別。因此，比伐蘆定在PCI 治療技術日新月異的今天，到底路在何方，仍需我們進一步探索。