胎糞吸入綜合征研究新進展

藏日娜，張亞昱

（內蒙古醫科大學附屬醫院新生兒科，內蒙古 呼和浩特）

羊水糞染（meconium stained amniotic fluid，MSAF）是臨床中常見的現象，發生率高達7%-22%。早些時候，這被認為是胎兒宮內缺氧的表現之一。目前提出的理論認為，排除異常的胎心模式之外,羊水中存在胎糞是足月胎兒的正常表現，反應腸道發育已經足夠成熟[1]。即由于當胎兒達到足月狀態時，胃腸系統成熟，而胎盤功能相對較差，腦部或脊髓的迷走神經刺激引起腸蠕動和直腸括約肌松弛，胎糞通道開放，胎糞進入羊水，在缺氧的情況下胎兒將其吸入肺內，從而導致胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome,MAS）的發生[2]。MAS 的病因包括表面活性劑失活及中性粒細胞浸潤和炎性細胞因子刺激的炎癥反應，如白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素8 和腫瘤壞死因子[3]。其病理生理機制復雜，包括氣道不均勻阻塞、肺表面活性物質功能障礙、炎癥、肺部高壓、通氣- 血流比例失調、肺血管收縮、肺自潔能力障礙和氣道高反應，最終導致低氧血癥和酸中毒。MAS 的臨床診斷標準是根據 Rubal-tellietal 的診斷標準建立的，即呼吸窘迫的氧依賴性升高；羊水中存在胎糞；胸片顯示雙側大量的彌漫性斑片狀浸潤和肺擴張過度，其中一些區域可能暗示實變或肺不張，不同區域可能出現空氣潴留，X 線表現可能并不總是與臨床表現一致[4]。MAS 患兒會表現出口吐白沫、紫紺、低血壓、呼吸困難等情況，其中呼吸困難可表現為發紺青紫、呻吟、鼻翼扇動、三凹征陽性、桶狀胸，聽診可聞及啰音[5]。MAS 時易并發肺損傷、呼吸衰竭、重癥肺炎等，若不及時處理，會直接威脅生命。據統計，MSAF 出現在大約7%-22%的分娩中，MAS 出現在大約4%-5%的這些嬰兒中，是導致新生兒死亡的重要原因[6]。

肺表面活性劑(lung surfactant，LS) 是一種復雜的蛋白質和脂質混合物，覆蓋在肺泡的氣水界面上，它降低肺表面張力，幫助我們呼吸。脂質中約80%為磷脂類，其中一半為二棕櫚酰磷脂酰膽堿。除了磷脂酰膽堿脂質，還有大量的磷脂酰甘油脂質。肺表面活性物質蛋白補體由肺表面活性物質蛋白SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D 組成。親水性表面活性劑蛋白SP-A 和SP-D 參與肺泡內的免疫功能，而疏水性表面活性劑蛋白SP-B 和SP-C 調節LS 脂質的表面活性，緩解呼吸過程。在這些蛋白質中，SP-B 是生命必需的蛋白質。SP-B 是一個17.4kDa 的同源二聚體，由兩個相同的79 個殘基多肽鏈組成，這兩個多肽鏈是共價連接在一起的。SP-B包含7 個進化上保守的半胱氨酸，它們形成三個分子內二硫 鍵(Cys-8 到Cys-77，Cys-11 到Cys-71，Cys-35 到Cys-46)，而兩個單體Cys-48 之間的二硫鍵形成了連接同二聚體亞單位的分子間鍵。在不同的脂質基質和有機溶劑中，SP-B具有很高的螺旋含量，用圓二色性、熒光和傅里葉變換紅外光譜確定。這與從同源SAPLIP 蛋白的三維結構中得到的結果一致。SP-B 是表面活性劑膜中最豐富的蛋白結構。由于其高疏水性，SP-B 是永久性膜相關，并主要與陰離子磷脂如磷脂酰甘油相互作用。其兩親性質和帶電殘基的存在表明，SP-B 與雙分子膜和單分子膜表面相互作用。SP-B 結合磷脂膜，促進膜-膜接觸，引起脂質融合，并有助于形成多層脂質結構。有趣的是，SP-B 有強烈的趨勢形成大的寡聚物在雙和單分子膜，可能形成大的疏水孔。此外，SP-B 還在表面活性劑細胞內的生物合成中發揮重要作用，是正常生物合成所必需的形成和蛋白水解處理的固相蛋白[7]。

有一些動物實驗表明，胎糞吸入綜合征時表面活性物質含量減少，尤以SP-B 為著。Gerard 等在小劑量胎糞吸入的鼠肺模型實驗中測得，隨著MAS 病程發展，SP-B 含量明顯降低，24-48h 降到最低，72h 開始恢復正常。吳紅敏等在輕度胎糞吸入的兔肺模型實驗中發現，SP-B 含量在16h 時開始明顯降低，降低到最低值的時間與上述實驗結果一致。同時，實驗還表明，SP-B 含量降低的程度與吸入胎糞量相關。SP-B 含量降低的原因可能是：（1）胎糞吸入導致不均勻性氣管阻塞，發生肺不張或過度通氣，以致肺泡破裂，使肺泡Ⅱ型細胞直接遭到破壞；（2）胎糞中含有溶蛋白酶、游離脂肪酸、磷脂、膽鹽、血液、胎毛、脫落細胞、膽紅素、多種蛋白質、膽固醇及三酰甘油，這些物質可對肺泡Ⅱ型細胞產生毒性作用；（3）胎糞引起的肺部炎癥反應，可產生一些炎癥介質如TNF 等，這些炎癥介質復合物直接相互作用于Ⅱ型細胞，影響SP-B 的合成。同時，實驗表明，SP-B 含量降低的程度與吸入胎糞量相關。因此,依據循證醫學，肺表面活性物質可作為胎糞吸入綜合征的治療藥物。隨著醫學事業的不斷發展以及臨床試驗的不斷研究，在治療新生兒重癥MAS 中應用肺表面活性物質，能夠對患兒的氧合進行有效的改善，表明了具有較高的安全可靠性，并且治療效果良好[8]。因此，及早應用肺表面活性物質，增加SP-B 含量，在治療胎糞吸入綜合征、提高MAS 患兒生存率和生存質量中有著極其重要的意義。

目前在MAS 治療中，除外肺表面活性物質，由于沒有特定有效的治療方法，護理的重點已經集中到產房的做法。在過去的幾十年里，產房中MAS 患兒產時和產后處理方法發生了很大的變化。早些時候認為對于MAS 患兒應常規進行氣管內吸痰，而現在的觀點則認為，由于手術相關的危害和不確定的益處，氣管內吸引胎糞污染的非生命力旺盛的新生兒的做法是錯誤的[9]。有實驗將MSAF 的胎兒分為EST 和非EST 組，并證實二者MAS 發病率和死亡率并無明顯統計學差異[10]。氣管內吸引不能阻止MAS 的發生可能是由于子宮內胎糞吸入和氣管內胎糞向遠側氣道的遷移導致無法從氣管中取出胎糞。即使在氣管吸痰時取出胎糞，遠端氣道在氣管吸痰觸及范圍之外，仍有可能被胎糞堵塞。故不建議對MAS患兒常規進行氣道內吸痰[11]。近年來，還有一些新的治療方法被提出，包括抗炎藥物、高頻通氣、一氧化氮吸入、體外膜氧合（ECMO)等[12]。（1）抗炎藥物：MAS 治療的目標集中在最大限度地減少持續損傷，維持氧合，減少炎癥。各種抗炎藥物(如糖皮質激素、磷酸二酯酶抑制劑、血管緊張肽I 轉化酶抑制劑、促紅細胞生成素等)作為可能的MAS 療法進行了測試[13]，實驗證明各種非甾體抗炎藥具有不同程度的抗炎作用，與皮質類固醇激素相比更勝一籌的是副作用大大減少。在非甾體抗炎藥中，磷酸二酯酶抑制劑已被證明在某些疾病中對減輕炎癥有效[14]。（2）高頻震蕩通氣：高頻震蕩通氣可恰如其分地提供患兒的需氧量，同時可以促進胎糞從小氣道排出[15]。（3）一氧化氮（nitric oxide，NO）：NO 通過內皮擴散到血管平滑肌，激活可溶性鳥苷酸環化酶，導致環鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的產生，使cGMP依賴的蛋白激酶或蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）活化。PKG 刺激與肌球蛋白輕鏈去磷酸化相關的肌球蛋白磷酸酶，激活超極化通道，減少鈣內流。這會導致血管擴張。在一項隨機多中心試驗中，高頻通氣聯合NO 治療胎糞吸入綜合征被證明比高頻通氣或單獨NO 治療更有效[16]。（4）體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：ECMO 簡稱膜肺，MAS 患兒在高頻振蕩通氣和各類藥物均無效的情況下，可以選擇ECMO，臨床經驗表明，ECMO 通過對患者輸注含氧血流，可以改善MAS 患兒的缺氧狀態，效果理想，存活率高[17]。

臨床實踐中，常常將以上幾種方法聯合，用以治療MAS。但經統計表明，目前MAS 治療的臨床有效率仍低于35%，重癥MAS 的高病死率仍然是新生兒科中亟需解決的問題。因此，及早應用肺表面活性物質，把握最佳治療時機，是目前MAS 治療中的關鍵。此外，我們需在深入研究MAS 的發病機制、病理特征及臨床表現的基礎上，找尋新的有效治療MAS 的方法。相信在不久的將來，有效的治療方法將得到臨床應用和推廣，MAS 患兒生存率和生存質量也將得到有效的提升。