沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心衰的研究進展

于良，趙國喜，李明，耿虹

（中國人民解放軍96602 部隊醫院內科，云南 昆明）

0 引言

心力衰竭是在多種原因作用下，使得發生心臟結構改變、功能異常、心室的舒張及收縮功能障礙，并由此引發的機制復雜的臨床綜合征，其主要臨床表現為呼吸困難、乏力、體力活動受限和液體潴留；且其發病率高、病死率高。由于人口老齡化形勢嚴峻，使得全球的心力衰竭發病率、死亡率都逐漸升高[1]。據不完全統計，全球范圍內的患者在2600 萬以上，且數量還在不斷增長[2]。《中國心血管病報告2017》指出，我國心力衰竭患者有450 萬人[3]。該疾病以藥物治療為主。血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enz yme inhibitors，ACEI）和醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻斷劑組成了基本治療方案。但是即便該治療方案有效，患者的5年死亡率仍在50%以上[4]。新型心力衰竭治療藥物沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）是由諾華公司開發的具有雙重作用的血管緊張素受體- 腦啡肽酶抑制劑。美國食品和藥品監督管理局在2015 年7 月將其批準為心力衰竭的治療用藥，2016年歐洲心臟病學會（european society of cardiology，ESC）首次提出該藥物可以作為各類心力衰竭的治療用藥[5]。我國食藥監局在2017 年7 月批準該藥在國內上市。沙庫巴曲纈沙坦是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockade,ARB）纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲按照1 ∶1的比例構成的復方制劑，2014 年ESC 年會將PARADIGMHF 研究相關情況公布出來，其結果證實，沙庫巴曲纈沙坦相比于ACEI 依那普利，其能夠使心力衰竭患者的住院、死亡風險進一步下降[6]。本文綜述了該藥的作用機制、療效、安全性及耐受性，以期能為慢性心力衰竭的臨床治療提供更多思路和方向。

1 腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統（reninangiotension-aldosterone system，RAAS）在心力衰竭中的作用

RAAS 系統具有調節心血管和維持機體體液平衡的作用。該系統如果過度激活，會使得心肌肥厚情況出現，并會損傷心肌細胞或使其凋亡，還會出現心肌間質纖維化，最終導致心室重塑，誘導心力衰竭，并促進疾病進展[7]。所以抑制RAAS 的過度激活是心血管病藥物在治療中需要重點關注的問題。RAAS 抑制劑主要包括ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑，諸多研究已證實以上藥物可使心力衰竭患者病情得到好轉，提升預后效果，改善患者生活質量，使患病人群中的住院率降低，死亡風險減少[8]，多國心力衰竭指南中均推薦應用。

2 沙庫巴曲纈沙坦在慢性心力衰竭患者中的作用機制

該藥物為一種鹽復合物，它會對NEP、腎素- 血管緊張素系統產生雙重協同作用，從而實現擴血管、排鈉利尿、防止或逆轉心室重塑等多重功效。

2.1 抑制RAAS 血管緊張素Ⅱ受體

血管緊張素Ⅱ與其1 型受體結合后能相互作用，影響心血管，使心力衰竭發生或發展均被促進[9]。纈沙坦作為沙庫巴曲纈沙坦的有效成分，會抑制血管緊張素Ⅱ及其1 型受體結合，使其1 型受體因過度興奮導致的水鈉潴留、組織增生等不良反應被阻斷或是得到改善，并進一步使患者的臨床癥狀、預后得到改善[10]。

2.2 抑制腦啡肽酶

利鈉肽能夠促進人體水、鈉排出，從而維持機體內環境平衡，還能夠調節心血管穩態，其家族成員包括BNP（B 型利鈉肽：B natriuretic peptide）、ANP（心房利鈉肽：atrial natriuretic peptide）、CNP（C 型利鈉肽：C natriuretic peptide）。心房、心室肌細胞、血管內皮細胞分別負責分泌ANP、BNP、CNP。它們都具有心腎保護作用，同時兼有RAAS 和交感神經系統阻滯、降低血壓和抗細胞增殖作用。當發生慢性心力衰竭時，患者的心臟充盈壓力和室壁壓力會不同程度增大，促進ANP、BNP 釋放，并提高腎小球濾過率，促進鈉、水排出體外，減輕心臟負荷[11]。腦啡肽酶負責機體內源性血管活性物質的降解，如利鈉肽、緩激肽、內皮素等。其在心肌細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞中分布廣泛，可有效促進利鈉肽降解[12]。沙庫巴曲屬于前藥，給患者使用后，其代謝產物LBQ657 具有活性，其能夠有效抑制腦啡肽酶，使利鈉肽的降解得以減少，升高利鈉肽濃度，從而促進血管擴張，抑制心肌肥厚和腎素、醛固酮的釋放，從而使心臟負荷減輕，對心室重塑有明顯的改善效果[13]。

3 心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦的臨床應用

為期36 周的PARAMOUNT 研究參與的國家共13 個，研究中心共65 個，采取隨機、雙盲、平行、多中心對照方法實施Ⅱ期臨床試驗，該研究旨在對沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦這兩種藥物分別單用在射血分數保留慢性心力衰竭患者臨床治療中的使用效果、安全性以及耐受性等進行對比[14]。納入的HFPEF 患者人數共有301 例，納入標準：NYHA 心功能分級處于Ⅱ級和Ⅲ級，左室射血分數≥45%,NT-proBNP（N 末端腦鈉肽前體）水平在400pg/ml 以上。隨機分2 組，分別使用沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦治療，藥量分別為200mg、160mg，均為2 次/d，并對患者均進行36 周的隨訪。結果：經過12 周的治療，相比于纈沙坦組，另一組NT-proBNP 水平比治療前改善效果更明顯，兩組的變化比為0.77（P=0.05）。治療36周后，沙庫巴曲纈沙坦組的心臟重構評價指標，如左心房內徑、左心房容積比等與纈沙坦組相比較，均呈現出明顯縮小。另外，NT-proBNP 水平變化趨勢方面，沙庫巴曲纈沙坦組較基線水平有更大幅度的變化，但兩組的變化比為0.85，差異不再具有統計學意義（P=0.20）。該研究證實心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦進行治療的效果顯著，且可以使患者心室重塑情況逆轉。

4 沙庫巴曲纈沙坦治療安全性、耐受性分析

在PARAMOUNT 研究中，沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組中出現不良事件的患者占比分別為15%（22 例）、20%（30例），主要表現為低血壓、高鉀血癥、腎功能衰竭等，組間差異均較小。

PARADIGM-HF 研究中，在癥狀性低血壓情況的發生風險方面，與使用依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦組略高一點，但對患者堅持用藥治療無明顯影響，且輕度血管性水腫風險未增加，腎功能損傷、高血鉀癥及咳嗽等不良反應發生較少[15]。諸多研究證實，該藥的安全性、耐受性均較好。另外，腦啡肽酶能夠加速大腦β-淀粉樣蛋白分解，但是在阿爾茨海默病、腦血管淀粉樣病患者中，其存在β- 淀粉樣蛋白沉積的情況，而沙庫巴曲纈沙坦對腦啡肽酶會產生抑制作用，長時間用藥，會使大腦中淀粉樣物質沉積增加，因此有學者擔心該藥物會使阿爾茨海默病的發生風險增高。這還需要加強對該藥物對認知功能影響的評估，從而能為人們解除擔憂。

5 小結與展望

心力衰竭發病率、死亡率始終處于高水平，急需新的治療策略為心力衰竭治療拓展新的空間，沙庫巴曲纈沙坦為研制出的首個能夠同時抑制腦啡肽酶和RAAS 的雙重阻斷劑，給心衰患者帶來了更多希望，避免了單獨應用腦啡肽酶抑制劑引起的嚴重血管性水腫這一致死性不良反應，同時能使患者住院率、死亡率均降低，改善臨床癥狀，提高生活質量[16]。雖然該藥已獲準在中國上市，但國內對該藥物的臨床研究仍不多，需要今后擴大研究，以更好地指導臨床用藥。