卵巢癌腹腔熱灌注化療中常用藥物的選擇

朱文君，郭少偉，李慶霞*

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山；2.河北省人民醫院腫瘤科，河北 石家莊)

0 引言

卵巢癌死亡率一直高居女性生殖系統惡性腫瘤的首位，主要由于卵巢特殊的解剖位置、漿液性癌常見，因此就診時約70%處于Ⅲ期或Ⅳ期，5 年生存率僅為40%～45%。從1976 年至2015 年卵巢癌死亡率呈下降趨勢，死亡率降幅達33%(10.0/10 萬→6.7/10 萬)，主要由于發病率降低及治療方法改善[1]，在過去的40 年里，細胞減滅術和化療的新進展逐步改善了這些患者的總體生存率，而HIPEC亦成為當今治療卵巢癌術后常規方案，可以有效清除微小病灶，防止術后復發及轉移，降低復發率及病死率。多項回顧性研究均發現細胞減滅術聯合HIPEC 可以顯著改善卵巢癌患者的總生存時間，但最佳藥物方案尚不清楚。本文就細胞減滅術聯合HIPEC 治療模式的進展闡述其在卵巢癌藥物選擇應用現狀做一綜述。

1 HIPEC 的背景知識

1.1 HIPEC 的發展歷史

1978 年，Dedrick 等人提出腹膜- 血液屏障的概念，腹腔化療具有重要的藥理學優勢，存在改善腫瘤細胞的通路、延長藥物暴露時間、增加藥物作用強度、延緩腹膜清除以及克服化療耐藥性的等潛力[2]。1980 年，Spratt 等人[3]首次應用術后腹腔化療聯合熱療方法臨床治療1 例腹膜假性黏液瘤患者，該患者術后病程平穩，熱療灌注耐受良好，至此開啟了HIPEC 治療腹部腫瘤的新局面。2017 年，HIPEC 已被納入國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 結直腸癌指南，用于治療選擇性的、可達到R0 切除的局限腹膜癌性播散患者；2018年，國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)婦癌報告將HIPEC 治療卵巢癌的隨機對照試驗納入其中，奠定了HIPEC 治療卵巢癌的新局面。

1.2 HIPEC 的基本原理

(1)熱療作用機制：正常組織可耐受47℃持續1h，而惡性腫瘤組織在43℃持續1h 即可出現不可逆損害[4]，使腫瘤細胞蛋白質失活變性，直接抑制DNA 的復制、轉錄和修復，在組織水平導致腫瘤血管血栓形成[5]；激活腫瘤細胞表達更多的熱休克蛋白，誘發自身免疫系統產生抗腫瘤效應[6]；(2) 腹腔灌注作用機制：腹腔給藥可直達病灶，增加局部藥物作用濃度，殺滅術后殘留在腹腔內的微小腫瘤結節和游離癌細胞，而不增加全身化療副反應；灌注液流動產生的剪切力和沖刷作用可直接導致腫瘤細胞死亡[7]；(3)熱療與腹腔化療的協同作用機制：熱療增加腫瘤細胞膜通透性，減少腫瘤細胞對化療藥物的排泄率，使得某些藥物在腫瘤深部的藥物濃度有所提高[8]；熱效應可通過干擾腫瘤細胞的代謝、激活溶酶體直接殺死S 期和M 期細胞，而化療藥物主要作用于代謝活躍的M 期細胞[9]，綜上，熱療聯合化療可以產生協同效應。

2 HIPEC 在卵巢癌中的應用情況

2.1 治療模式

卵巢癌公認的治療原則是以手術為主，輔助聯合化療、放療等綜合治療，故而HIPEC 在卵巢癌中的應用主要是以手術為基礎的治療模式，包括腫瘤細胞根治術(CancerRedicalResection，CRR)+HIPEC、腫 瘤 細 胞 減 滅 術(cytoreductive surgery，CRS)+HIPEC、間歇性腫瘤細胞減滅術(Interval Debulking Surgery，IDS)+HIPEC。可以看出，手術在卵巢癌的分期與治療中均處于非常重要的地位，早期卵巢癌患者進行手術分期；晚期卵巢癌患者行腫瘤細胞減滅術；不適合手術的晚期患者，也可先行化療，然后再行腫瘤細胞減滅術。

2.2 時機選擇

原發腫瘤切除24h 后殘留G0 期癌細胞進入增殖期，殘留腫瘤增殖速度一般在1 周后恢復到術前狀態；對比原發腫瘤，再生腫瘤的生物學行為會發生改變，表現為腫瘤的侵襲性和耐藥性增強。因此，手術后的HIPEC 應盡早開始，盡量在1 周內完成( Ⅱ級證據)。故而HIPEC 應用時機通常有以下5 種情況[10]：在初治患者達到最佳CRS 術后；在IDS 術后；在初步治療后行二次剖腹手術證實病理完全緩解，作為一種鞏固治療；卵巢癌患者第一次復發時；作為晚期卵巢癌患者的一種挽救性治療。

3 HIPEC 常用藥物選擇

對比卵巢癌全身化療的研究，HIPEC 的藥物治療方案存在顯著差異。目前文獻報道的用于婦科腫瘤治療中使用的HIPEC 藥物及劑量如下：順鉑(50～150mg/m2)、卡鉑(AUC6 或200～800mg/m2)、奈達鉑(80～100mg/m2)、洛鉑(50mg/m2)、奧沙利鉑(85～460mg/m2)、紫杉醇(20～175mg/m2)、多烯紫杉醇(有報道單次總量40mg/m2和60mg/m2)、吉 西 他 濱(50～1000mg/m2)、絲 裂 霉 素(15～35mg/m2)[11]。實施HIPEC 時，既可單一給藥，也可聯合序貫給藥。熱效應可增強順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、絲裂霉素、紫杉烷類的細胞毒性(Ⅱ級證據)[12]，以下對HIPEC 應用中順鉑、卡鉑、紫杉醇這三種常用藥物進行探討：

3.1 順鉑

順鉑是婦科惡性腫瘤治療中最常用的腹腔化療藥物，也是目前HIPEC 中應用最為廣泛的藥物，其安全性和療效最為肯定。目前回顧性研究中最常見的藥物使用是單獨順鉑(50-100mg/m2)和順鉑與另一種藥物的聯合，Van Driel[13]報道的多中心隨機對照臨床試驗中，IDS 術后使用的是以順鉑100mg/m2(40℃、治療1.5h)為基礎的HIPEC 灌注，取得了顯著的獲益，且不增加不良反應的 發 生 率。但Gouy 等 人[14]以 順 鉑50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2和80mg/m2為梯度設置HIPEC 的灌注濃度，發現順鉑劑量達到80mg/m2時(42℃、治療1h)，出現限制性毒性反應，特別是腎毒性發生率顯著增加，試驗的最終結果表明，對于最初無法切除的卵巢癌患者，使用70mg/m2順鉑在42±1℃下使用60min 以上是最合適的方案。2019 版《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識》推薦中國婦科腫瘤患者接受順鉑進行HIPEC 時(43℃、治療1h)，給藥劑量不宜超過80mg/m2。Zivanovic 等人[15]以12 例復發性卵巢癌患者(鉑敏感性)在IDS 術中使用遞增濃度的順鉑作為HIPEC 灌注液，發現在灌注順鉑100mg/m2時，腹膜-血漿鉑AUC 比值為19.5，證實順鉑具有良好的藥代動力學特性。

3.2 卡鉑卡鉑是Ⅱ-Ⅳ期卵巢癌靜脈化療給藥方案中常用的鉑類化療藥，也是HIPEC 治療中繼順鉑第二個常用的鉑類化療藥。Ryu 等人[16]選擇了使用350mg/m2 卡鉑聯合500 萬IU/m2 干擾素的混合物作為HIPEC 灌注液(42-43℃、1.5h) 治療57 例晚期卵巢癌患者，HIPEC 組的中位DFS 明顯高于常規化療組(48.7 個月vs.19.8 個月)。在2018 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上提到30 例晚期卵巢癌患者在接受完全或最佳CRS 或IDS 術中均使用卡鉑進行HIPEC 治療，最大耐受劑量為1115mg/m2；50% 的患者出現3 級以上并發癥，貧血發生率最高( 達到10%)，沒有患者死亡[17]。臨床醫生選擇卡鉑作為灌注藥物時，需要考慮卡鉑用生理鹽水配伍會導致理化、藥動學及藥效學等方面的改變，宜選用5%葡萄糖液作為灌注液體。有意思的是，LeSaux 等人[18]報道的多中心、回顧性研究分析了78 例晚期復發性鉑耐藥或鉑敏感的卵巢癌患者的長期生存率，發現在鉑耐藥和鉑敏感狀態的患者之間，總體生存率沒有顯著差異，說明HIPEC 的鉑類藥物灌注液的選擇，不依賴于患者自身是否存在鉑類耐藥情況。

3.3 紫杉烷類

紫衫烷類藥物是除鉑類以外在婦科腫瘤治療中最常用的藥物。紫杉烷類藥物的分子質量顯著大于順鉑，腹腔內用藥時極少通過腹膜屏障，因此，腹腔使用紫杉烷類藥物的毒性反應顯著小于靜脈給藥。DeBree 等人[19]對13 名患者( 包括原發性和復發性疾病患者)進行了藥物動力學研究，在2 小時內給予175mg/m2紫杉醇，HIPEC 持續2 小時的腹腔-血漿AUC 比值為1462，5 天后的腹腔- 血漿AUC 比值為366，表明紫杉醇在腹腔清除率低，可持續在腹腔內發揮藥效。與其他藥物相比，紫杉醇分子量高，肝臟代謝能力強，使用紫杉烷類藥物進行HIPEC 治療婦科腫瘤的安全性和有效性已在臨床研究中得到驗證，且相關研究幾乎均未報道超敏反應，其不良反應大多是可耐受的[20]。MunozCasares等人[21]回顧分析了14 例復發性卵巢癌患者行CRS 后使用以紫杉醇(60mg/m2) 為灌注液的HIPEC，與非HIPEC 組相比，其5 年總生存率分別為58% 和17%(P=0.046)；Kim 等人[22]發現使用紫杉醇的HIPEC 作為卵巢癌患者術中鞏固治療，8 年無進展生存率為63.16%，對照組為29.17%(P=0.027)，HIPEC 組的8 年總生存率為84.21%，對照組為25.00%(P=0.0004)，其有效性和可行性得到了肯定。Cascales-Campos 等人[23]報道了使用紫杉醇新輔助治療Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者在接受IDS+HIPEC 治療后，生存結果優于未接受HIPEC 治療的IDS 患者，HIPEC 組患者的中位DFS 明顯優于對照組。Bae 等人[24]使用紫杉醇(175mg/m2)或卡鉑(350mg/m2) 為基礎的HIPEC 灌注液治療在晚期卵巢癌患者，生存率顯著提高：HIPEC 組3 年的DFS 率為56.3%，對照 組為16.7%( 無HIPEC)；不同藥物灌注液對比：紫杉醇組5 年生存率為84.6%，卡鉑組為63%，對照組為32.8%。與紫杉醇相比，HIPEC 中的卡鉑沒有顯著的熱協同作用，這可能是卡鉑組療效欠佳的原因。最近的一項來自韓國的單中心前瞻性研究[25]，在27 例ⅢC-Ⅳ期卵巢癌患者于新輔助化療后行IDS 術中給予紫杉醇175mg/m(242℃、1.5h)，與僅行NACT+CRS 對照組對比發現中位PFS 有所延長(21.3個月vs.19.7 個月)，兩組均未達到中位OS。

4 總結與討論

綜上所述，卵巢癌治療管理中主要困難仍然是預防進展和復發，HIPEC 作為治療卵巢癌術后常規方案，顯著改善了卵巢癌患者的總生存時間。在HIPEC 治療過程中目前常用藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇等。根據2019 版《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識》推薦，中國婦科腫瘤患者接受順鉑進行HIPEC 時，劑量不宜超過80mg/m2；卡鉑是HIPEC 治療中繼順鉑第二個常用的鉑類化療藥，需注意的是灌注液應為5%葡萄糖，以避免藥效的改變；紫杉醇分子量大，在HIPEC 治療中，腹腔清除率低，藥效發揮時間長，不良反應耐受較好，但不同實驗療效差異較大。目前的各研究中HIPEC 應用的時機、溫度、灌注時間等均有差異，我們無法確定HIPEC 方案的最佳藥物或聯合化療方案。順鉑、紫杉醇在HIPEC 中的應用較多，在安全性與療效性方面具有一定的優勢，對于HIPEC 化療藥物的選擇是否會影響療效，目前還沒有定論，所以HIPEC 的標準治療方案國內外均未達成共識，臨床上HIPEC藥物的選擇主要依靠臨床醫生的經驗。為了進一步明確HIPEC的最佳方案以及闡明HIPEC 在卵巢癌治療中的具體作用，接下來需要對精確的HIPEC 方案進行前瞻性研究，以評估其療效和安全性。