苯二氮卓類藥物依賴性失眠的臨床研究進展

高宇星，白玉昊

(1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特；2.烏海市蒙中醫院，內蒙古 烏海)

0 引言

苯二氮卓類藥物(Benzodiazepine，BZD)從20 世紀60 年代被臨床使用至今已有60 余年歷史，因其具有鎮靜催眠、抗焦慮驚厥等藥理作用被廣泛應用于臨床。BZD 可縮短入睡時間、減少覺醒時間和次數、增加總睡眠時間，具有安全性高、耐受性較好的優點，是目前使用最廣泛的治療失眠癥藥物[1]。也因其廣泛的使用，其不良反應也逐漸被人們認知，主要包括白晝疲倦、頭暈乏力、跌倒、認知功能減退等[2-5]。但是持續使用BZD 超過2 個月產生依賴的風險會加大，驟然停藥可發生戒斷反應，出現情緒緊張、恐懼焦慮、激惹易怒等[6]副反應。臨床中存在相當一部分患者因失眠而依賴于BZD 入睡，且長期使用BZD 使其機體產生耐受性和依賴性，一旦停藥后其戒斷反應隨即出現。一項流行病學調查顯示[7]：在日本開始服用BZD 的患者中，20.1% 的患者日后服用BZD 會超過1 年以上，而在自然人群中，BZD 依賴(＞6 個月)的患者所占比為3%。

1 BZD 在臨床的使用現狀

BZD 因起效快、作用強、效果好且副作用小被臨床各科室使用廣泛[8]，尤其神經內科及老年病科。楊慶林[9]在本單位精神疾病患者進行問卷調查得出，服用BZD 者占41.3%。李會玲[10]研究本院2011-2015 年睡眠障礙用藥現狀得出，BZD 的使用比例逐年下降，但其使用比仍占首位。劉志偉等[11]對其醫院2015-2017 年的8 種鎮靜催眠藥進行臨床用藥分析發現，BZD 居首位，使用比均超過75%，銷售總額的年增長率超過50%。巢云等[12]調查上海某社區274 例老年失眠患者安眠藥物使用情況得出，社區門診失眠患者中BZD 助眠治療的使用率為85.8%。姜春和[13]對本院2012-2014 年第二類精神藥品的應用情況進行統計分析，得出3年來BZD 的用藥頻度(DDDs)均超過86%。由此可見，BZD 是治療精神類疾病的常用藥物，也是目前治療失眠癥的主要藥物，因其使用的廣泛，產生藥物耐藥性與依賴性的幾率大大增加。

2 BZD 在失眠癥中的應用

失眠是指盡管有合適的睡眠機會和睡眠環境，依然對睡眠時間和( 或) 質量感到不滿足，并且影響日間社會功能的一種主觀體驗[14]。研究表明有45.4%的中國人在過去一個月中出現過不同程度的睡眠障礙，而在人群中慢性失眠的患者占6%-10%[15-16]。失眠的主要臨床表現為入睡困難，易醒早醒、醒后難以入睡，多夢噩夢，睡眠質量輕、稍有噪音即醒等直接影響睡眠質量的癥狀及次日晨起后疲勞乏力，精神不振，情緒低落等日間功能障礙。臨床具有催眠作用的藥物種類繁多，主要包括苯二氮卓類受體激動劑、非苯二氮卓類受體激動劑、具有催眠效應的抗抑郁藥物、鎮靜安神的中成藥和中藥處方等。而苯二氮卓類受體激動劑又分為苯二氮卓類藥物和非苯二氮卓類藥物。

生活質量可影響睡眠質量，睡眠質量亦可影響生活質量，二者互為因果關系，呈惡性循環。為了擺脫此類惡性循環，失眠癥患者會選擇鎮靜催眠藥以改善睡眠。而BZD 因其起效快、價格廉成為首選藥物之一。馬欣榮[17]研究老年失眠癥患者生活質量及BZD使用情況發現，生活質量、心理功能、社會功能與睡眠質量呈明顯負相關，88 例失眠癥中平均使用BZD 的時間為12 個月，依賴發生率高達71.59%。丁兆生[18]研究老年失眠患者用藥情況得出，因失眠而就診的老年失眠患者的BZD 使用頻率在91%左右。兩項研究中艾司唑侖在所有BZD 中使用頻率最高。王守芝[19]對100例使用BZD 的患者進行分析發現，用于治療失眠的占95%，其中單純失眠癥占21%，精神障礙(包括抑郁焦慮、精神分裂癥和腦器質精神障礙)伴失眠占58%，使用精神活性物質致失眠占3%，繼發于其他軀體疾病或精神疾病的失眠占13%。

3 BZD 的作用機制及不良反應

BZD 主要作用于大腦皮層苯二氮卓受體(GABAA 受體)，GABA 受體激動，Cl-通道數目開放增多，流入細胞內的Cl-增多，超極化而引起抑制性突觸后電位，減少中樞內神經元的放電，引起中樞神經系統的抑制作用。BZD 大多屬于親脂性藥物，與細胞膜有很高的結合力，口服后吸收快，容易通過血腦屏障，能快速發揮藥效。其主要通過肝藥酶代謝，BZD 及其代謝產物最終與葡萄糖醛酸結合而失活，經腎排出。根據其半衰期可分為短效、中效和長效。其中三唑侖作為唯一的短半衰期催眠藥物，因其遺忘、欣快、胃部不適，頭痛頭暈，皮膚刺痛等不良反應和成癮性發生率高，被我國列為一類精神藥品管理。

BZD 的主要不良反應有頭昏、嗜睡、乏力等“宿醉”現象，部分藥物可引起口干、便秘；長期服用會產生耐受性、依賴性及成癮性，突然停藥可出現失眠、頭暈、焦慮、震顫等戒斷反應。研究表明，中短效的BZD 更容易產生BZD 依賴的風險[20]。長時間或大劑量服藥會引起BZD 中毒，出現昏睡嗜睡，意識障礙，呼吸抑制，嚴重者可引起死亡。有報道一例患者因輕度抑郁癥，長期睡前服用阿普唑侖2 片，突發神志不清，出現淺昏迷狀態，被誤診為腦梗死，后給予氟馬西尼注射液對癥治療后好轉出院[21]。白志冬[22]在診治一例慢性心衰患者時，植入永久起搏器術后因其煩躁不安，分兩次間隔一小時給予艾司唑侖2mg，出現嗜睡，繼而出現深昏迷，考慮肺性腦病，對癥治療后好轉。另有報道，男性患者因家庭瑣事，口服8 片地西泮后出現腦干梗死[23]。

4 BZD 依賴性失眠的臨床治療

藥物依賴性指是藥物與機體相互作用所造成的一種精神狀態，有時也包括身體狀態，它表現出一種強迫性地要連續或定期追求重復用藥的行為和其它反應，為的是感受它的精神效應，或是為了避免由于斷藥引起的不舒適，可以發生或不發生耐受性，同一人可以對一種以上藥物產生依賴性[24]。藥物依賴性可分為身體依賴性和精神依賴性兩類。臨床中以精神依賴性為多。對于長期服用BZD 助眠的患者而言，仍自覺睡眠質量不可理想，且白天精神不振，頭暈乏力，煩躁焦慮等癥狀，停藥后失眠加重，頭暈焦慮等戒斷癥狀出現。臨床中針對BZD 依賴性失眠的治療主要包括，西醫療法和中醫療法。

西醫療法主要包括藥物遞減、隔日給藥、藥物替代及藥物輔助治療。藥物遞減和隔日給藥屬于計劃停藥治療方法，目的是有計劃的逐漸減少BZD 用量而擺脫對BZD 的依賴。其中藥物遞減法適用于短、中效BZD，隔日給藥法適用于中、長效BZD 依賴。藥物替代治療是使用不易產生依賴性的長效或其他非BZD 的苯二氮卓受體激動劑代替目前已經產生依賴的BZD。臨床中在停藥計劃的基礎上可配合使用某些藥物提高療效。趙君[25]對80 例BZD依賴性失眠患者用鹽酸曲唑酮聯合BZD 遞減方法治療后，總有效率為80%。甘偉明[26]使用黛力新與佐匹克隆治療苯二氮卓類藥物依賴性失眠癥的對照觀察中得出其總有效率均在97%以上。

中醫療法主要包括中醫辨證處方和針刺治療等。李海宏[26]認為此類患者長期服用BZD 導致陽郁于內，耗傷陰液，久郁化毒，在治療中以養陰清熱、瀉火解毒為主。楊新國[27]用院內制劑安神交泰膠囊聯合BZD 遞減治療，總有效率為90%，其主要認為BZD依賴性失眠責之于心腎不交。陳穎[28]探討針刺治療對苯二氮卓類藥物依賴性失眠的臨床療效和藥物戒斷作用得出，依據匹茲堡睡眠質量指數量表積分(PSQI) 總有效率為85.71%，減藥率為92.86%。

5 不足與展望

BZD 因其鎮靜催眠、抗焦慮驚厥的作用被廣泛使用于臨床，在治療失眠障礙中所占比例更是居于首。同時也不能忽略其不良反應，尤其是耐受性及依賴性的問題。面對BZD 依賴性問題，醫務人員應該合理用藥，避免其轉化成BZD 依賴性失眠。如果說BZD是一把雙刃劍的話，那么醫者就是手持利劍的武者。如何將其作用發揮最大化，規避其不良反應，是一個優秀醫務者首先考慮的問題。當然臨床中大部分失眠患者的病因主要來自于心理問題，心理治療是解決失眠問題的一種新途徑。如果心理疏導效果欠佳，不得不采取藥物治療時，給予BZD 持續用藥時長不應該超過2 個月。采取多種給藥途徑，如隔日給藥，交替使用不同種類BZD 治療等。準確告知患者BZD 的副作用，避免其追求效果而貿然加大藥量。同時對于睡眠障礙的患者可以給與非苯二氮卓類藥物的鎮靜催眠藥，如佐匹克隆、右佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆等。其中扎來普隆起效快，無宿醉和殘留，是現在唯一可以達到“按需服用”要求的安眠藥，使用較廣[29]。

中醫藥作為祖國的傳統醫學，對失眠的認識有2000 多年的歷史。從《黃帝內經》開始就有“臥不安”的記載，更是記載了第一個治療失眠的中藥方半夏湯(由半夏、秫米組成)。其對失眠的治療手段也多種多樣，如中藥、針灸、耳針、穴位貼敷、推拿等。而中藥的治療又依托于辯證論治。在治療失眠的湯劑方面，各醫家在中醫理論的基礎上辨證施治，以陰陽氣血為綱，從臟腑、三焦、六經、經絡等角度辨證分型。失眠癥中醫稱之為“不寐”、“不得臥”、“不得眠”、“目不瞑”。“不寐”最早見于《難經·四十六難》，其原文曰：“老人臥而不寐，少壯寐而不寤者，何也？然：經言少壯者，血氣盛，肌肉滑，氣道通，營衛之行不失于常，故晝日精，夜不寤也。老人血氣衰，肌肉不滑，營衛之道澀，故晝日不能精，夜不得寐也。故知老人不得寐也。”至金元后逐漸統一，并一直延用至今。中醫認為失眠的主要機理是：陰陽失和、營衛失調、氣血虧虛、臟腑失養及胃不和則臥不安等理論。中醫藥經過千年的臨床實踐的，對失眠的治療有確切的療效。臨床中遇到失眠障礙的患者，可以更多的選擇中醫藥治療。對于BZD 依賴性失眠的患者，在停藥計劃的基礎上依托于中醫的辨證論治治病求本，同樣也會有確切的療效。當今中醫工作者對BZD 依賴性失眠的研究較少，僅有數篇相關報道。對于治療BZD 依賴性失眠，還需更多的中醫藥研究。