糖尿病性黃斑水腫的治療進展

李一葦，周希瑗

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶)

0 引言

糖尿病視網膜病變(DR) 是糖尿病的主要并發癥之一。在全球范圍內，DR 患者人數將從2010 年的1.266 億增加到2030 年的1.91 億，如果不及時采取行動，威脅視力的糖尿病視網膜病變(VTDR) 的人數將從3730 萬增加到5630 萬[1]。糖尿病性黃斑水腫(DME) 的發病機制是多因素和復雜的，報道表明，20.0%的糖尿病患者在10 年內發生DME，而老年性糖尿病發病率約為 40.0%[2]。在黃斑水腫發生的急性期，進出視網膜層內的液體不平衡引起視網膜水腫，導致視功能的嚴重影響，如中心視力喪失、中心暗點、視物變形、立體視功能受損或色覺障礙[3,4]。在此階段，通過對黃斑水腫的治療、水腫自發消退能夠逆轉或延緩視力損害。另一方面，長期存在的黃斑水腫會導致視網膜各層不可逆轉的變化，導致永久性的視覺功能障礙。慢性黃斑水腫引起的主要解剖損害與外界膜改變、光感受器節段改變和視網膜內層結構紊亂有關[5-7]。因此，盡早進行黃斑水腫的治療，以避免視網膜結構改變和視功能的不可逆性損害至關重要。本文就目前DME 的治療方法進行綜述。

1 激光光凝術

激光光凝術一直是治療糖尿病性黃斑水腫(DME)的金標準，它是一種快速且成本較低的治療方法。傳統激光光凝主要機制是破壞視網膜高耗氧的視網膜色素上皮細胞(RPE)及光感受器復合體，使其疤痕化，一方面減少視網膜的耗氧，改善視網膜的缺氧狀態，減少局部促血管新生類細胞因子的產生，抑制視網膜新生血管的形成及促進視網膜新生血管的消退；另一方面降低血視網膜屏障的外屏障厚度，增加脈絡膜向視網膜的供氧，同時周邊視網膜光凝后，改變了血流的分布[8]，保障黃斑區的供氧，阻止病變的發展，防止視力嚴重喪失。但傳統的激光光凝具有潛在的治療不準確性及光的熱效應導致的視網膜損傷可能，且不能對已造成損傷的視功能恢復起到積極作用，隨著時間的推移，激光治療的效果逐漸減弱，激光治療可能會損傷光感受器和毛細血管。由于DR 的主要特征是新生血管和/或纖維組織增生，因此可導致色覺異常、對比敏感度降低和RNFL 厚度改變[9,10]。近年來，研究發現[11]閾下微脈沖激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫(DME) 可以獲得與傳統激光相同的效果，且可以選擇性作用于色素上皮層細胞，避開視網膜神經上皮層，不會產生相關的視網膜損傷等不良反應。并且有研究[12]顯示，閾下微脈沖治療后患者視力明顯改善，術后隨訪觀察發現黃斑中心凹的視網膜厚度持續平穩下降，除視功能和形態學顯著恢復外，視網膜多焦電流圖提示其對視網膜電生理功能亦有保護作用，長期隨訪觀察發現黃斑損害更少，無明顯的視網膜萎縮及脈絡膜新生血管等并發癥發生。

當然，隨著抗VEGF 藥物的發展，視網膜激光光凝術治療更多地與玻璃體腔注藥術聯合，或針對那些對抗VEGF 藥物反應較差的患者的一種補充治療方案。

2 玻璃體腔注藥術

2.1 抗VEGF 藥物

血管內皮生長因子(VEGF) 是一種有效的、可擴散的有絲分裂原，能與血管內皮細胞表面的VEGF 受體特異性結合，促進血管內皮細胞的增殖、分化、遷移和管腔形成。臨床研究表明，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物可有效降低DME，提高視力?，F在主要的抗VEGF 藥物包括康柏西普、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普等。這些抗VEGF 藥物可與抗血管內皮因子結合，阻斷血管內皮生長因子受體信號通路，抑制血管內皮生長因子的生成和血管內皮細胞增殖，且由于該類藥物經玻璃體腔注射，可克服血眼屏障，使藥物直接作用于眼內病變處，提高藥物吸收效率，提高療效。抗VEGF 藥物，如雷珠單抗、阿柏西普在臨床試驗中，與以前的激光光凝相比，顯示出更高的受益率和更好的療效。在臨床相關指標：視力改善、積液減少和DR 嚴重程度減輕方面有令人鼓舞的結果，這兩種藥物從2012 年開始被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于糖尿病性黃斑水腫的治療。由于抗VEGF 治療的有效性和安全性，其已成為一線治療方法。除了雷珠單抗和阿柏西普外，貝伐單抗對DME 也有療效。在中國獲批的康柏西普自2013 年以來也已被用于治療新生血管性老年性黃斑變性和其他視網膜血管疾病，其中包括DME，其出色的安全性和有效性使其成為一種新的選擇，已經獲得了全世界的關注。實驗表明，康柏西普與VEGF 的結合率至少是雷珠單抗和貝伐單抗的30 倍，可以達到相同的治療效果，但它所需要的劑量更低[13]。

雖然玻璃體腔內抗血管內皮生長因子已成為治療DME 的一線治療，且其在DME 患者中總體上是安全的，但在基線時有心血管疾病風險的受試者中，以及在每個月接受密集注射治療的受試者中，已經顯示出死亡和血管意外的安全信號。此外，孕婦不應提供抗血管內皮生長因子，治療期間應建議避孕[14]。

2.2 皮質類固醇藥物

炎癥是糖尿病視網膜病變，尤其是糖尿病黃斑水腫(DME)發生和惡化的重要原因，這為使用皮質類固醇藥物治療DME 提供了理論基礎。

2.2.1 曲安奈德

曲安奈德(TA)是一種長效的皮質類固醇激素，它有顯著的抗炎作用，同時又可下調VEGF 的表達，可應用于各種原因引起的黃斑水腫的治療。玻璃體腔注射TA 治療DME 的研究表明，在注射TA 后，患者黃斑區視網膜厚度明顯降低，視力也得到顯著改善[15,16]，Martidis 等人對16 例經2 次光凝治療均失敗的有臨床意義的糖尿病黃斑水腫患者行玻璃體腔曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)4 mg 注射，在隨訪的1 個月、3 個月、6 個月時發現視力分別提高2.4 行、2.4 行、1.3 行，平均黃斑中央厚度分別下降55%、57.5%、38%，因此認為TA 注射對光凝無效的彌漫性DME療效肯定[16]。而在目前的研究中，對經玻璃體腔注射治療6 個月后存在持續性黃斑水腫的患者，繼續予以玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)或改為玻璃體內注射曲安奈德(IVT)，CST 降低的作用相似。然而，IVB 與穩定的BCVA 相關，而IVT 則有視力降低和眼壓升高的風險。因此，對IVB 治療后存在持續性黃斑水腫的患眼而言，玻璃體腔注射曲安奈德不是一個令人滿意的替代治療[17]。

2.2.2 地塞米松植入物

地塞米松植入物是一種玻璃體內植入物，可在3-6 個月內提供地塞米松的持續釋放。通常用于抗VEGF 注射無明顯反應的患者的二線治療。2014 年，美國食品和藥物管理局批準了一種玻璃體內植入可生物降解的地塞米松(Ozurdex?，Allergan，Inc.，Irvine，CA，USA)，用于治療DME。MEAD 研究證明了地塞米松植入物在治療DME 方面的療效，安全性可，注射次數少(3 年隨訪期間注射4 或5 次)。Schmidt-Erfurth 等人于2017 年在歐洲準則中建議3 至6 次抗VEGF 注射無效的患者使用Ozurdex。它能顯著改善對抗VEGF(雷珠單抗或貝伐單抗)無效的患眼的視力和中心凹厚度[18,19]。同時，Ozurdex 可以被認為是人工晶狀體眼、有近期重大血管事件的患者和預期依從性較差的患者的一線治療[20]。不僅抗VEGF 治療無效的DME 眼有使用地塞米松植入物的趨勢，而且有相關論文顯示了在未經治療的DME 中使用地塞米松植入物作為第一線選擇的好處[21,22]，同時還顯示了在抗VEGF 無效的患者中早期改用地塞米松植入物的優勢[23]。

地塞米松植入物的主要副作用是白內障形成和眼壓升高。在MEAD 試驗中，接受0.7mg 地塞米松植入物治療的患者中有27.7% 的患者≥升高了10mmHg；6.6% 的患者眼壓升高到≥35 mmHg。雖然41.5% 的患者需要降眼壓藥物，但只有2 名接受地塞米松植入物的患者接受了青光眼手術。來自真實世界研究的數據顯示，10-17%的患者眼壓升高，通過局部治療得到了很好的控制[21,22]。

2.2.3 氟喹諾酮植入物

ILUVIEN(Alimera Sciences，Alpharetta，GA，USA) 是一種可注射、不可生物降解的玻璃體內植入物，用于持續釋放強力糖皮質激素受體激動劑氟喹諾酮(FAC)，其釋放作用可長達36 個月，該植入物通過25 號針植入玻璃體腔內，含有0.19mgFAC，釋放速率為0.2μg/d。FAC 0.19mg 植入物已被證明是有效的、耐受性好的，是治療反應較差的DME 的一種高性價比選擇，對于現有一線治療反應不充分(除非另有禁忌癥)的患者，應考慮將其作為治療DME 的二線選擇。在抗VEGF 治療不可行的情況下，它也是一個有價值的選擇[24]。但是值得注意的是，與Ozurdex 相比，氟喹諾酮植入物術后高眼壓和白內障的風險更高。因此認為由于白內障、青光眼的高發生率，這種植入物可能更適合沒有眼壓激素反應性增加的人工晶狀體眼。但也有研究表明，這一類患者行白內障手術后的視力改善與基線時即為人工晶狀體眼患者相似，并且36 個月時有晶狀體眼和人工晶狀體眼患者的BCVA 與基線水平的有晶狀體眼和人工晶狀體眼患者相似[25]。

綜上所述，玻璃體腔注射皮質類固醇植入物對治療糖尿病性黃斑水腫是有效的，尤其是對抗VEGF 無效或反應不佳時是一種不錯的選擇。但仍然存在許多不良反應的風險，特別是白內障形成和高眼壓，這是臨床醫生在進行選擇和使用之前必須考慮的問題。

3 玻璃體切割術

盡管糖尿病視網膜病變的治療取得了長足的進展，手術治療已成為二線治療，但必要時糖尿病性黃斑水腫的患者仍然需要玻璃體切除術(PPV)和PPV 聯合視網膜內界膜剝除術，DME 的手術應根據玻璃體和視網膜的狀態，玻璃體-視網膜牽拉可能是DME 行PPV 的指征。Navarrete-Sanchi 等研究顯示，PPV 通過解除玻璃體對黃斑區視網膜的牽拉，能有效減輕黃斑水腫，術后患者視力有所改善，且療效能維持1 年以上[26]。同時有研究表明，PPV 聯合內界膜剝除術除了能減輕黃斑水腫，提高視力，且術后患者的視力高于單純PPV 手術[27]。這被認為是通過內界膜剝除一方面消除了本身牽引力，另一方面也去除了視網膜表層晚期糖基化產物、活性氧和炎癥分子。

4 新的治療

盡管抗血管內皮生長因子和皮質類固醇療法取得了很強的療效，但在現實世界中，仍有很大一部分患者存在持續或耐藥的DME，他們并沒有得到有意義的視力改善，嚴重影響他們的生活質量。此外需要頻繁予以玻璃體腔注藥給患者及醫療衛生體系帶來沉重的費用負擔，這需要我們進一步研究DME 的病理生理學，尋找新的靶點及治療方案。

4.1 KKS 抑制劑

激肽釋放酶- 激肽系統(KKS) 在糖尿病視網膜病變的動物模型中被發現促進白細胞停滯、細胞因子的產生和視網膜增厚。血漿激肽釋放酶是一種血清蛋白酶，是KKS 的主要促炎介質。在1 型和2 型糖尿病患者中發現KKS 成分升高，在晚期糖尿病視網膜病變患者玻璃體腔內KKS 水平也同樣升高[28,29]。玻璃體內注射激肽釋放酶或緩激肽可增加視網膜血管通透性，由于其不同于VEGF 途徑，KKS 作為一個潛在的治療靶點引起了關注。KVD001(KalVista 制藥公司)是一種玻璃體內注射的血漿激肽釋放酶抑制劑，在一項涉及糖尿病黃斑水腫患者的1 期試驗中進行了研究，發現了該抑制劑有良好的療效，包括改善視力和降低視網膜厚度。計劃在不久的將來進行第二階段試驗[30]。

4.2 血管生成素抑制劑

血管生成素是與血管生成相關的生長因子，血管生成素-2(Ang-2) 與血管內皮生長因子-A(VEGF-A) 一起被認為是DME 發病的關鍵因素。Ang-2 是內皮細胞上受體酪氨酸激酶-2 的拮抗劑，能激活蛋白酶酪氨酸磷酸酶受體，使受體酪氨酸激酶-2 受體脫磷酸化，導致血管穩定性下降。在糖尿病動物模型中，Ang-2 水平升高可導致視網膜血管內皮細胞的通透性升高[31]，視網膜組織中過量的Ang-2 和VEGF 促進血管不穩定、血管滲漏和新生血管形成。血管緊張素-2 也參與炎癥途徑[32]。RO6867461，一種人源化的IgG1 抗體，可以選擇性地中和VEGF-A 和Ang-2，其第三階段，雙盲，多中心，隨機研究正在進行中，以評估RO6867461 玻璃體內注射的有效性、安全性、藥代動力學和最佳治療頻率[33]。

4.3 脈絡膜注射

目前正在研究的脈絡膜上腔予以皮質類固醇，探索性臨床試驗中予以脈絡膜上腔曲安奈德注射，將其分為玻璃體腔聯合或不聯合阿柏西普兩種情況，顯示了與玻璃體內注射阿柏西普一起使用時，脈絡膜上腔予以曲安奈德組耐受良好，在TYBEE 試驗中，在24 周的評估期中未見報告與治療相關的嚴重不良事件[13]。

4.4 高壓氧治療

高壓氧治療(HBOT)最初用于改善足部氧合，被應用與治療糖尿病并發癥之一的糖尿病組，糖尿病黃斑水腫被認為是這種治療的潛在適應癥。有研究表明，與未接受HBOT 治療的糖尿病視網膜病變患者相比，接受HBOT 治療的患者表現出糖尿病性視網膜病變的消退或穩定，中央黃斑厚度(CMT)降低，高壓氧治療可改善糖尿病性視網膜病變和糖尿病性黃斑水腫，該療法可作為糖尿病視網膜病變中視網膜缺血和毛細血管通透性過高的輔助治療[34]。但是高壓氧治療可導致一些副作用，如氣壓傷、肺和神經氧中毒、白內障、短暫性可逆性近視，這些副作用是我們考慮是否使用該種治療方法不可忽視的問題[34]。

5 聯合治療

近年來主張采取聯合療法治療DME，減少眼內注藥次數、降低激光能量，以減少對視網膜的損傷，減少并發癥。聯合治療主要包括玻璃體腔內注射抗VEGF 藥物與激光治療相結合、抗炎藥物與激光治療相結合，玻璃體切割與激光治療相結合等。研究表明，聯合治療比單獨治療更能減輕黃斑水腫，并提高視力。Meng W 等人的研究中僅光凝組與光凝聯合康柏西普組治療前RNFL 厚度和黃斑厚度無統計學差異(P＞0.05)，治療后明顯下降；聯合治療組下降幅度明顯大于對照組(P＜0.05)。治療后1、2、4 周兩組BCVA 均顯著升高(P＜0.05)，治療后不同時間點聯合組BCVA 升高幅度均顯著高于單純光凝組(P＜0.05)。兩組隨訪期間均無嚴重眼部并發癥及全身不良反應。玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫療效優于視網膜激光光凝，且安全性高[35]。目前，DME 的治療方案一直在更新優化，DME 的聯合治療或許會成為共識。

6 總結

雖然我們對糖尿病性黃斑水腫的發病機制和生物分子途徑的了解不斷加深，但該病仍然是一個重大的公共衛生問題，給我們帶來了巨大的負擔，嚴重影響患者的生活質量。

玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)和皮質類固醇植入物在臨床實踐的應用，已為DME 的治療帶來革命性改變，但仍有相當一部分患者對藥物耐受、無反應或存在慢性、持續性黃斑水腫，僅靠連續玻璃體腔注藥治療效果不佳。針對黃斑水腫發病機制的其他組成部分的新的藥物和治療方案可能會繼續改善患者的預后和生活質量，這是未來的發展方向也是新的挑戰。