基于“細胞因子風暴”探討針刺治療銀屑病機理

李濤，王皓冬，黃蜀

(1.成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，四川 成都；2.成都第一骨科醫(yī)院，四川 成都；3.四川省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)研究所，四川 成都)

0 引言

銀屑病是皮膚科常見的疾病之一，目前普遍認為銀屑病是免疫系統(tǒng)、相關易感基因遺傳、環(huán)境因素之間的相互作用引起的。其發(fā)病率高，在全球發(fā)病率為0.1%-3%[1]。以表皮過度增生，炎性細胞浸潤，真皮血管增生為主要臨床表現(xiàn)，除了進行性皮膚皮損外，部分患者可能還伴有其它合并癥，如關節(jié)受損、代謝綜合癥(肥胖，高血壓，血脂異常和糖尿病)、心臟代謝疾病、慢性腎臟疾病、胃腸疾病、情緒障礙和惡性腫瘤[2]。目前治療銀屑病的手段繁多，由于銀屑病發(fā)病機制尚不清楚，藥物治療周期漫長，且效果良莠不齊，易反復，增加患者經濟負擔，長期易導致患者抑郁、焦慮、嚴重降低患者的生活質量。研究表明，52.3%的銀屑病患者對藥物治療的療效不滿意[3]，51%的銀屑病患者在治療中更愿意接受補充和替代醫(yī)學[4]。在多種銀屑病的補充和替代醫(yī)學中，針刺在治療銀屑病方面有具有顯著療效[5]，副作用小，易于患者接受。但由于其發(fā)病機制復雜，針刺作用機理有待進一步研究，有學者發(fā)現(xiàn)[6-8]，針刺能調節(jié)細胞因子水平。本文通過查閱CNKI，萬方，維普，web of science，pubmed 等數(shù)據(jù)庫相關資料，分析針刺干預細胞因子在銀屑病發(fā)病機制中的作用。

1 細胞因子與銀屑病

銀屑病的發(fā)病機制較為復雜，其主要病理改變?yōu)榻琴|形成細胞(keratinocyte，KC) 過度增殖，而皮損中T 細胞浸潤是KC 增殖的重要因素[9]，現(xiàn)在一般認為是由T 細胞介導的慢性炎癥反應，樹突狀細胞(dendritic cell，DC)和KC 參與炎癥的產生與維持，各細胞除了通過細胞表面的特異性受體聯(lián)系外，最主要是通過細胞因子完成細胞間信息交流，在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中[10]，DC 提呈抗原給T 細胞的同時分泌腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素γ(interferon-γ，INF-γ)、白介素12(interleukin-12，IL-12)、白介素23(IL-23)等細胞因子調節(jié)原始T 細胞向不同的亞群分化，活化的T 細胞分泌更多TNF-α、INF-γ，而TNF-α、INF-γ在T 細胞向皮膚遷移、KC 的增生和異常分化過程中起中起重要作用，在皮膚區(qū)域活化的T 細胞、DC、KC 相互作用，產生大量細胞因子形成細胞因子風暴，進一步放大局部免疫紊亂，形成惡性循環(huán)的炎癥反應。研究表明[11-13]，IL-23/IL17 炎癥軸、TNF-α、Th1/Th2 細胞、Treg 細胞/Th17 細胞在銀屑病細胞因子風暴中具有重要作用。

2 針刺對細胞因子調節(jié)

2.1 IL-23/IL-17 軸

IL-17 與IL-23 的靶向藥能干預銀屑病進程[14-16]，提示IL-23/IL-17 炎癥軸在銀屑病病程中具有重要作用，并對銀屑病的嚴重程度起著一定的提示作用[17]。針刺對于免疫反應具有良性調節(jié)作用[18-20]，可通過調節(jié)IL-23/IL-17 軸相關細胞因子改善免疫紊亂。Wang Y[7]等通過咪喹莫特引起的銀屑病樣小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，無論是普通針刺、電針、火針均可下調局部IL-17、IL-23 的水平，因此針刺可以通過調節(jié)IL-17，IL-23 的表達水平，減輕IL-23/IL-23 軸介導的炎癥反應在發(fā)病過程中的作用，有效的改善細胞因子風暴對局部KC，DC，T 細胞等細胞的持續(xù)作用所帶來的惡性循環(huán)。

IL-23 主要由活化的單核細胞、巨噬細胞、DC、KC、內皮細胞等分泌[21]，可促使輔助性T 細胞17(T helper cell 17，Th17) 產生IL-17 等細胞因子，同時IL-23 還能通過誘導自然殺傷細胞產生INF-γ，間接誘導記憶 T 淋巴細胞產生大量的IL-17[22]。針刺調節(jié)局部IL-23 水平，可能是針刺改善銀屑病機制重要之一。IL-17等細胞因子可促使KC 異常增殖與角化異常，大量異常分化的KC細胞分泌大量細胞因子，產生正反饋效應，反向作用于T 細胞和DC 細胞，完成細胞間免疫應答的惡性循環(huán)。針刺可下調IL-23[7]，抑制Th17 細胞與KC 細胞之間的免疫應答，從而避免大量細胞因子帶來的后效應，扭轉局部炎癥反應的惡性循環(huán)。同時研究表明[23]，皮膚區(qū)域的T 細胞高度異常分化，有別于外周血T 細胞，針刺可抑制IL-23 誘導皮膚區(qū)域的T 細胞異常分化。

IL-17 作為Th17 的效應細胞因子之一，可與TNF-α 共同促進KC、DC、其他Th 細胞之間的免疫應答，產生大量細胞因子形成細胞因子風暴。針刺降低IL-17 水平[7]對改善對下游炎癥反應具有重要作用，IL-17 可作用于KC，增加趨化因子的表達，分泌TNF-α、IL-8、血管內皮生長因子(VEGF) 等細胞因子，促進血管新生和表皮增殖，使樹突狀細胞、Th17 細胞和中性粒細胞聚集于皮膚，形成局部炎癥微環(huán)境[24]。針刺通過調節(jié)IL-17 改善局部皮損炎性細胞浸潤，減少促炎細胞因子表達，避免皮膚的免疫反應惡性循環(huán)。同時針刺還可降低IL-17 誘導產生的抗菌肽和角質形成細胞角蛋白17[25]。

2.2 TNF-α

TNF-α 是銀屑病發(fā)病機制中的重要炎癥介質，參與其免疫炎癥反應從上游到下游的全過程[26]，TNF-α 在銀屑病局部皮損高表達，其水平與病情成正相關[27]，TNF-α 拮抗劑可抑制TNF-α 在銀屑病發(fā)病機制中的作用[26,28]，從而改善銀屑病臨床表現(xiàn)，其作用機制在于調節(jié)抗原提呈細胞(DC)，削弱DC-T 細胞間的相互作用，從而減少T 細胞因子對表皮的刺激[10]。

研究表明針刺可對多種疾病中TNF-α 水平起良性調節(jié)作用[29,30]。梁靜濤等運用針刺相關技術對15 名銀屑病治療后，患者血清TNF-α 明顯下降，接近于正常值[31]。因此針刺可通過降低患者TNF-α 水平，對銀屑病發(fā)病機制起以下幾方面的調節(jié)作用：(1)抑制TNF-α 與IL-6 共同作用促使Th0 分化為Th22 細胞，Th22細胞可分泌IL-22 和TNF-α，同時表達趨化因子受體CCR6 和皮膚歸巢受體CCR4 和CCR10，促進炎性細胞滲入皮膚[32,33]。IL-22可作用于KC，放大并維持炎癥反應，并且通過為自身反應性T 細胞提供合適的炎癥環(huán)境條件從而維持 Th17 細胞的反應[34]，故針刺可通過調節(jié)TNF-α 避免Th22 細胞帶來的后效應。(2) 通過降低TNF-α 水平，抑制TNF-α 促進DC 成熟，進而抑制DC 效應因子IL-6、IL-15 誘導Th0 細胞向Th1 細胞轉化，加重Th1/Th2 平衡漂移。(3)TNF-α 可通過促進單核細胞產生IL-6 和IL-1 而促進Th17 細胞分化[28]，放大Th17 及其細胞因子在炎癥中的作用，針刺可減弱TNF-α 對Th17 細胞作用，避免Th17 細胞帶來的下游炎癥反應。(4)TNF-α 可誘導KC 和血管內皮細胞表達細胞間黏附因子，為炎性細胞向皮膚區(qū)域遷移提供黏附位點，針刺通過降低TNF-α 減輕炎性細胞的局部浸潤，同時避免TNF-α 可損傷血管內皮細胞，導致血管通透性增加[35]，對于改善T 細胞浸潤，真皮血管增生具有重要意義。(5)TNF-α 促進KC 過度增生和異常分化，抑制KC 凋亡減少，對銀屑病皮損的形成和維持具有重要作用[36]，針刺可調節(jié)TNF-α 對KC 異常刺激，改善局部皮損。

3 針刺通過干預細胞因子調節(jié)T 細胞

3.1 Th1/Th2

隨著IL-23/IL-17 軸在銀屑病發(fā)病過程中的逐步認識，傳統(tǒng)意義上Th1 介導的自身免疫性疾病在銀屑病中的關鍵作用受到挑戰(zhàn)，但相關研究表明[21]，所有致病細胞(包括Th17，Th1，Th22，Treg 細胞) 都與疾病發(fā)展有關，各種亞型Th 細胞、DC 和嗜中性粒細胞相互作用，維護慢性炎癥環(huán)境。可見Th1 細胞及其細胞因子，在銀屑病的發(fā)病過程中仍占有重要作用。INF-γ 作為Th1 主要效應分子之一，在發(fā)現(xiàn)IL-17 之前，銀屑病被認為主要是INF-γ介導的疾病，INF-γ 可促進 KC 表達抗原提呈和黏附分子，同時INF-γ 可與TNF-α 共同作用增強KC 的抗凋亡能力，表現(xiàn)為銀屑病表皮細胞過度增生[37]。INF-γ 還可促進 DC 成熟及前炎癥介質的釋放[38]。Wang Z[39]等通過電針小鼠足三里觀察針刺對炎癥反應，Th1/Th2 平衡的調節(jié)作用，結果表明針刺能下調Th1 細胞因子(包括INF-γ，TNF-α)水平，故針刺通過可降低INF-γ 水平，實現(xiàn)對KC 和DC 的間接調節(jié)，避免KC 過度增生和異常表達，同時抑制DC 對炎癥的惡化作用，改善Th1 細胞介導的炎癥反應。

3.2 Th17/Treg

Th17 和Treg 細胞均由Th0 細胞分化而來，與Th1 和Th2 細胞類似，兩者在功能相互拮抗，其活化狀態(tài)在銀屑病發(fā)病機制中具有關鍵作用，Th0 在不同的細胞因子環(huán)境誘導的誘導下向不同方向分化，在低劑量轉化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)單獨作用下活化Th0 細胞分化為具有抗炎作用的Treg 細胞，在存在IL-6 的細胞因子微環(huán)境下，高劑量TGF-β 與IL-6 共同作用，促使活化Th0 細胞向具有促炎作用的Th17 細胞分化[40]，在正常情況下Th17 與Treg 細胞比例在細胞因子的調節(jié)下保持平衡，共同維持機體內免疫穩(wěn)態(tài)。研究表明[41]，類風濕性關節(jié)炎、過敏性紫癜等炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展與Th17與Treg 細胞比例失衡密切相關，同樣Th17/Treg 失衡在銀屑病的發(fā)病機制中具有重要作用。針刺可通過調節(jié)相關細胞因子糾正Th17/Treg 失衡狀態(tài)。

IL-6 作為Th17 分化的關鍵因子，可影響Th17/Treg 比例。針刺可下調IL-6 水平，抑制Th0 分化為Th17，對于減小Th17 介導的下游炎癥反應具有重要意義，同時可抑制IL-6 與TNF-α 促進銀屑病皮損中KC 的過度增殖的協(xié)同作用，避免KC 分泌更多VEGF 而促進血管內皮細胞的增殖，增加血管的通透性，誘導新生血管生成，對于改善局部皮損和血管增生具有重要意義。Treg 細胞分泌的TGF-β 水平的高低可直接影響Th0 的分化方向，同時TGF-β 還能促進Th17 細胞的發(fā)育，并通過抑制IL-4，INF-γ 抑制Th1，Th2 分化，保證Th17 的優(yōu)先分化。研究表明，針刺對多種疾病的TGF-β 具有良性調節(jié)作用[42,43]，故針刺應具有下調TGF-β水平，抑制恢復TGF-β 對Th17 的多途徑誘導分化作用，但針刺對于銀屑病局部TGF-β 水平的影響有待進一步研究。此外研究表明[44,45]，針刺可上調IL-10 水平，IL-10 作為Treg 細胞效應因子具有較強的抗炎作用，IL-10 可通過抑制KC 過度增生與異常分化，促使局部皮損變薄[46]。IL-10 與IL-4 共同作用促使Th1 細胞為主的炎癥反應向 Th2 細胞轉化，改善Th1/Th2 細胞漂移[47]，故針刺促使局部Treg 細胞功能數(shù)量恢復正常，保證機體內Th17/Treg 平衡。

4 展望

銀屑病慢性炎性反應具有惡性循環(huán)特點，一旦循環(huán)被激活，細胞因子可通過多途徑促使炎癥實現(xiàn)自我延續(xù)。針灸治療可能與破壞這種炎癥循環(huán)的有關。針刺通過調節(jié)細胞因子，阻礙DC 促進T 細胞的增殖活化，減少炎性細胞在皮膚區(qū)域的聚集，抑制活化T 細胞激活KC 而形成局部皮損的免疫紊亂，避免局部的血管異常增生，改善皮損損害程度。與靶向藥物相比，針刺可實現(xiàn)對細胞因子風暴的良性調節(jié)，而非單一作用于某些關鍵細胞因子，研究表明[48]，在多種免疫性疾病的病程中，不同T 細胞亞型作用并不相同，在前期以Th17 細胞及IL23/IL17 炎癥軸在發(fā)病機制中起重要作用，而后期以Th1 細胞介導的炎癥反應起主要作用。這表明在不同階段細胞因子作用也不一樣，這可能是藥物靶向治療易出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象的原因之一[49]，針刺對多種細胞因子具有良性調節(jié)作用，可在不同階段，多途徑的實現(xiàn)對炎癥循環(huán)的控制，其副作用小，易于被患者接受，但目前對于針刺干預部分銀屑病關鍵細胞因子的研究較少，且不同針刺技術對細胞因子水平的影響各不相同，有待于進一步深入研究，為臨床進一步推廣針刺治療銀屑病提供理論依據(jù)，此外，臨床有個例關于針刺誘發(fā)銀屑病同形反應報道[50,51]，同形反應與細胞因子密切相關[52]，其內在機制有待進一步研究。