纖維蛋白原/白蛋白比值與心血管疾病關系研究進展

李玲，王晨霞

(1.延安大學，陜西 延安；2.延安大學附屬醫院，陜西 延安)

0 引言

纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB) 作為人體中重要蛋白質之一，不僅是一種凝血因子，也是一種急性時相蛋白，調節炎性細胞黏附和遷移。急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS) 是CHD 中最嚴重的類型，包括ST 段抬高型ACS(STE-ACS)及非ST段抬高型ACS (NSTE-ACS)，前者主要指ST 段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，SIEMI)，后者包括了非ST 段抬高型心肌梗死(Non-ST elevation myocardial infarction，NSIEMI) 和不穩定型心絞痛(Unstable angina，UA)。在ACS 的發病過程中，FIB 含量升高可能致血漿粘度增加[1]并參與血栓形成的同時，心血管主要不良事件(MACE)和非血管性死亡率風險也隨之升高[2]，并與冠狀動脈病變嚴重和復雜程度獨立相關[3]。類似地，白蛋白(Albumin，ALB)是一種負急性期蛋白，除了調節細胞外液中的滲透壓作用外，還可通過增加前列腺素D2 的產生來抑制血小板活化和凝集，是血小板誘導冠脈狹窄的重要介質。此外，生理濃度的ALB 可選擇性地抑制單核細胞粘附與核因子kB 在內皮細胞中的活化、抑制腫瘤壞死因子a(TNF-a)誘導的血管細胞粘附分子1(VCAM-1)的表達[4]，這些提示ALB 具有抗氧化和抗炎作用。較低的ALB 水平也可能會增加血液粘度[1]并破壞內皮功能。低白蛋白血癥是SIEMI 患者長期死亡率和晚期心力衰竭的獨立預測因子[5]。入院時ALB 濃度與ACS 患者中高SYNTAX 得分和住院死亡率成反比[6]。因此，FIB、ALB 在抗炎、氧化應激、血管血栓形成等方面起著重要作用。本文就近年來FAR 與心血管疾病的相關性進行討論分析。

1 FAR 與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 是指由于脂質代謝異常導致動脈內皮受損、纖維組織增生，最終表現為動脈管壁增厚、質地變硬、彈性喪失、管腔狹窄等一系列病理現象[7]，炎癥反應參與整個病理過程的始終[8]。頸動脈粥樣硬化是全身動脈硬化的一部分且頸動脈位置表淺，可作為了解全身動脈粥樣硬化的窗口。周樂燕[9]對60 例頸動脈粥樣硬化患者進行研究，結果顯示：在頸動脈硬化逐步加重的情況下，患者FIB 水平明顯增高，血清總蛋白、ALB 水平降低，但ALB降底幅度較小。一項[10]對147 例頸動脈粥樣硬化患者的研究提示：頸動脈粥樣硬化程度與血清ALB(r=-0.304，P=0.000)呈顯著負相關，與FIB(r=0.200，P=0.025)呈顯著正相關，且隨著頸動脈粥樣硬化程度加重，血清ALB 水平逐漸降低，FIB 水平逐漸升高，并指出血清ALB 水平降低，FIB 水平升高可能是頸動脈粥樣硬化的危險因素。然而該兩項研究并未直接指出頸動脈粥樣硬化患者FAR 的變化，但由此可推斷出FAR隨著動脈粥樣硬化程度加重而增大。

2 FAR 與冠狀動脈病變的嚴重和復雜程度

目前用于了解冠心病患者血管病變范圍及程度的有SYNTAX評分(SYNTAX Score，SS)和Gensini 評分，兩者都是基于冠狀動脈造影的綜合解剖評分系統[11-12]。Karahan[13]等將278 例SIEMI 患者分為低危組(SS＜22)和高危組(SS ≥22)兩組，結果顯示：兩組間血清FIB(P＜0.001)、FAR(P＜0.001)有著顯著差異，FAR 與SS 呈正相關(r=0.458，P＜0.001)。ROC 分析中，以FAR＞87.20 的截斷水平預測SS，其敏感性70%，特異性70%；截斷水平FAR＞90.43 預測SS，靈敏度73%，特異性68%，曲線下面積(AUC)為0.758，FAR 可作為SIEMI 患者冠脈中重度病變(SYNTAX 評分≥23 分)的獨立預測因素之一。Osman KayaPinar[2]的研究也證實SYNTAX 評分與血漿FIB 水平(r=0.307，P=0.013) 和FAR(r=0.291，P=0.019) 呈強正相關。一項[14]對38 例冠心病患者與192 例正常對照者的研究顯示，冠心病組FIB 要顯著高于正常對照組(P＜0.01)，血清ALB 要顯著低于正常對照組(P＜0.05)，由此可以推測冠心病患者FAR 高于正常對照組。Hsieh 等[15]比較了FAR 與單獨使用FIB 和ALB預測冠狀動脈病變的發生風險，結果顯示，FAR 的AUC 最大，大于單獨使用其他2 項指標，且FAR 可作為UA 患者的獨立預測因素。L. Xiao[16]等研究證實了FAR 與SIEMI 患者Gensini 評分呈正相關(r=0.403，P＜0.001)。趙一品等[17]研究也證實FAR 與NSTEACS 患者SYNTAX 評分呈正相關(r=0.550，P＜0.05)，FAR 升高是NSTE-ACS 患者冠狀動脈中重度病變的獨立危險因素(P＜0.05)。綜上所述，FAR 能較好地預測冠狀動脈病變的嚴重和復雜程度，并與冠脈病變程度呈正相關。

3 FAR 在冠心病預后中的意義

3.1 FAR 與主要不良心血管事件

FAR 能較好地預測經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronanary intervention，PCI) 術后冠心病患者的死亡風險，并優于FIB、ALB 單獨使用的預測價值。主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE) 包括心血管全因死亡率，新近發生的代償性心力衰竭，再次梗塞，嚴重心律失常(排除PCI 后48 小時內與新的缺血、梗塞無關)。FAR 與心血管事件之間的關系尚不清楚。可能是炎癥與FIB 呈正相關、與ALB 呈負相關，從而增大了FAR；也與FAR 與血液粘度的增加和血栓形成有關。全球急性冠狀動脈事件登記(GRACE)[18]評分是目前應用最廣泛的風險分層工具并作為預測SIEMI 患者死亡率的指標之一。L.Xiao[16]等回顧性分析了PCI 術后475 例SIEMI 患者，術后共死亡59例(12.4%)，用ROC 曲線確定FAR 最優截止值為0.080，并分為高FAR 組(≥0.080)及低FAR 組(＜0.080)。其病死率比較：高FAR組＞低FAR 組(20.5%vs8.6%，P＜0.001)。此外，FAR 與CRP 濃度(r=0.527，P＜0.001)、GRACE 評分(r=0.285，P＜0.001)、Gensini評分(r=0.403，P＜0.001)均呈正相關，并對直接經皮冠狀動脈介入治療(pPCI) 患者MACE 預測的敏感性和特異性優于FIB 或ALB單獨使用，是SIEMI 患者pPCI 的獨立預后因素，這與ZhaoYP[19]等的研究結論類似。同時該研究結果顯示在GRACE 評分中加入FAR 后，改進了C 指數、NRI 及IDI，提高了預測死亡率的準確性。另一項研究[20]對261 名PCI 術后的ACS 患者進行隨訪，期間發生MACE68 例(26%)。多元Cox 回歸分析確定FAR(HR：1.017，P＜0.001)、左室射血分數(LVEF) 和SIEMI 的診斷是MACE的獨立預測指標，FAR 與年齡(r=0.195，P=0.002)、CRP(r=0.528，P＜0.001) 和糖化血紅蛋白(HgbA1c)(r=0.256，P＜0.001) 呈正相關，而與腎小球濾過率(eGFR)(r=-0.257，P＜0.001) 和血紅蛋白水 平(r=-0.304，P＜0.001) 呈 負 相 關。 預 測MACE 的FAR 的AUC 大于ALB、FIB 分開預測的面積(0.668 vs 0.647 vs 0.637)。包括LVEF 和SIEMI 診斷在內的多變量模型的AUC 為0.707，P＜0.001，但將FAR 添加到多變量模型中時，AUC 變為0.770，P=0.0048，AUC 增大，預測準確性隨之增加，這也與將FAR 添加到模型中改進了NRI 和IDI 有關，和L.Xiao[16]等人研究相似。熊國均[20]等對200 例有多支血管病變(MVD)的急性心肌梗死(AMI)并行PCI 術的患者進行隨訪研究，在隨訪5 年期間，發現入院FAR 越大，全因死亡和MACE 平均發生時間越短，死亡率和MACE 發生率隨FAR 升高而增加，ROC 曲線顯示，FAR 預測AMI合并MVD 患者PCI 術后全因死亡的曲線下面積(AUC)為0.858，FAR 為9.72；預測MACE 的AUC 為0.782，FAR 為9.08。

3.2 FAR 與冠脈無復流現象

FAR 可以預測SIEMI 患者PCI 術后冠狀動脈無復流的發生，是SIEMI 患者PCI 術后冠狀動脈無復流的獨立危險因素。無復流被定義為PCI 術后TIMI 血流為0、1 或2 級，血管造影成功則是TIMI 血流達到了3 級。無復流是SIEMI 患者PCI 術后主要并發癥之一[22,23]。無復流與多種病理因素有關，中性粒細胞的積累、活性氧以及內皮功能障礙、缺血再灌注損傷、微血栓形成等病理機制均起著不同程度的作用。但無復流的確切機制尚不明確[24-26]。一項[27]對510 名pPCI 術的后SIEMI 患者的研究顯示，FIB、hs-CRP 和入院FAR 在無復流組中明顯高于回流組，且入院FAR 是血管造影無復流的獨立預測因子(OR：1.80；P＜0.001，)。ROC 曲線分析表明，FAR 在10.89 以上為無復流的預測指標，敏感性為79.59%，特 異 性69.42%(95%CI：0.786-0.852，P＜0.001)。 入 院FAR 和LVEF、hs-CRP 與患者30 天全因死亡率呈獨立正相關，高FAR(FAR≥10.89)患者的預后較差。然而該項研究并未發現兩組間ALB 水平存在差異。王順利[28]等對218 例確診為SIEMI 并在12 h 內急診行PCI 術的患者進行分析，得出無復流組ALB 水平低于復流組，而FIB、FAR 水平高于復流組，較高水平的FAR 和FIB 是SIEMI 患者PCI 術后無復流發生的危險因素，而較高水平的ALB 是其發生的抑制因素。ROC 曲線結果顯示，FAR 診斷冠狀動脈無復流的AUC 為0.750，診斷臨界值為10.82，此時靈敏度為83.3%，特異度為64.0 %。

3.3 FAR 與支架內再狹窄

支架內再狹窄(in-stmt restenosis，ISR)是心肌梗死患者PCI術后的又一嚴重并發癥。炎癥反應和血栓形成是PCI 術后發生ISR 重要原因[29]。FAR 是ISR 發生的危險因素，可作為SIEMI 患者PCI 術后發生ISR 的獨立預測因子。崔佳佳等[30]回顧分析了162 例SIEMI 患者PCI 術后ISR 發生情況，結果發現：與非ISR 組比較，ISR 組患者FAR 較大，FAR(0R=19. 092，P=0. 028) 是ISR發生的獨立危險因素，預測ISR 發生的AUC 為0.658，最佳診斷臨界值為1.19，敏感性為64.29 %，特異性為70.15 %。ISR 組ALB水平明顯降低，這與Ertem，A. G.等[31]、Celik IE 等[32]的研究一致，但此項研究并沒有發現兩組間FIB 水平、糖尿病、吸煙等傳統危險因素之間存在差異，這與熊伶俐等[33]、LuPi A 等[34]報道不一致。一項研究[35]回顧性分析39 例PCI 術后發生ISR 的SIEMI 患者以及PCI 術后無ISR 發生的75 例SIEMI 患者，結果表明：ISR 組FAR 值明顯升高，較大的FAR(FAR ≥1.17)、支架長度是ISR 發生的獨立危險因素。FAR 預測PCI 術后發生ISR 的AUC 為0.702，敏感度為69.72%，特異度為71.34%。因此，對于接收PCI 治療的SIEMI 患者，早期檢測FAR 水平，可預知PCI 術后ISR 發生風險。

3.4 FAR 與梗死相關動脈自發再通

趙一品等[36]回顧性分析了255 例確診并在發病12h 內行冠狀動脈造影的急性SIEMI 患者，結果顯示：非自發再通組患者入院FAR 高于自發再通組(11.02±2.75 vs 8.20±1.85，P＜0.001)，多因素logistic 回歸分析顯示，FAR (OR=0.492，95%CI 0.354～0.686，P＜0.001) 與急性SIEMI 患者梗死相關動脈自發再通呈獨立負關聯。ROC 曲線顯示，入院FAR 為9.26 預測急性SIEMI 患者梗死相關動脈自發再通的AUC 為0.807(95%CI 0.630～0.758，P＜0.001)，敏感度為76.9%，特異度為75.9%。入院FAR 水平對急性SIEMI 患者梗死相關動脈自發再通有一定的預測價值，可以作為預測SIEMI 患者梗死相關動脈自發再通的指標之一。

3.5 FAR 與冠脈慢血流

冠狀動脈慢血流(Coronary slow flow，CsF)是指在冠脈造影顯示冠脈在無阻塞性器質性病變的情況下，遠端冠狀動脈出現血流灌注延遲的現象[37]。組織病理學研究表明CsF 與冠脈微血管功能障礙、血小板功能障礙、氧化應激、全身或局部炎癥的聯合作用有關[38-39]。然而，其根本原因尚不清楚。Osman KayaPinar 等[3]分析了65 例原發性CsF 患者，65 例新診斷的穩定型CAD 患者及65 例血管造影正常的對照患者，結果顯示：CsF 組和CAD 組血漿ALB 水平明顯低于對照組，而FIB 和hs-CRP 水平顯著高于對照組，CsF 組和CAD 組與對照組相比，FAR 和CAR(hs-CRP/ALB 比率) 顯著更高。FAR 與CsF 顯著相關(r=.251，P=0.47)。此外FIB、FAR 與SYNTAX 評分均呈正相關(r=.307，P=.013，r=.29，P=.019)。FAR、CAR 對CSF 的AUC 分別為0.936(95%CI：0.890-0.982)，0.945(95%CI：0907-0.982)，預 測CAD 的AUC 分 別 為0.996(95%CI：0.990-1.000)和0.967(95%CI：0.941-0.992)。同時，FAR、CAR 與CSF 患者的TIMI 血流相關。由此可以看出FAR 可以預測CsF。然而該研究并未顯示CSF 患者和CAD 患者血漿中FIB、ALB、FAR、CAR 水平是否存在差異。

綜上所述，FAR 與冠心病的預后密切相關，能夠特異性的預測MACE、PCI 術后無復流、支架內再狹窄、梗死相關動脈自發再通以及冠脈慢血流現象的發生。

4 FAR 與心房顫動

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是卒中的獨立危險因素。目前的研究認為AF 的發生、維持和復發與炎癥、氧化應激有著密不可分的聯系，并對心房結構及電生理重構有著重要影響[40]。CHA2DS2-VASc 評分是目前對心房顫動患者進行血栓栓塞事件預測的主要方法，是指導AF 治療的主要依據[41]。一項[42]納入212 例非瓣膜性房顫患者的研究，結果提示CHA2DS2-VASc 評分≥2 分的非瓣膜性房顫患者FAR 水平明顯高于CHA2DS2-VASc 評 分＜2 分 的 患 者，FAR 與CHA2DS2-VASc 評 分 呈 正 相關性(rs=0.302，P＜0.001)。同時，結果顯示FAR 是CHA2DS2-VASc 高評分( ≥2 分) 的獨立預測因子，應用ROC 曲線評估FAR 預測CHA2DS2-VASc 高評分的曲線下面積為0.709(95%CI：0.643～0.769，P＜0.001)，敏感度為62.75%，特異度為75.48%。哥本哈根心臟研究(the CoPenhagen City Heart Study)[43]分析了 8，870 名無心血管疾病的女性和男性中發生AF 的風險，經過平均7.5 年的隨訪，發生陣發性AF 的病例共有 286 例，基線FIB 水平與 AF 風險呈正相關，多變量校正后的上四分位水平與下四分位水平之間風險比，在男性中為 1.98(95%CI 0.94-4.17)，女性中為2.14(95%CI 1.15-3.96)。在女性中ALB 水平AF 風險負相關(HR 0.47，95%CI 0.28-0.77) ，但在男性則無相關性(HR 1.01，95%CI：0.56-1.84)。另一項研究[44]分析了32 例陣發性AF 患者的血清ALB 水平，結果顯示陣發性AF 組中ALB 濃度明顯低于對照組(41.67g/L vs 43.88g/L，P=0.009)，低ALB 血癥是陣發性房顫發生的獨立預測因子(OR=0.773，P=0.0129)。因此，FIB 水平升高和ALB 水平降低與AF 的發生有關，且在非瓣膜性房顫患者中，FAR 越高，血栓栓塞風險越高。

5 小結與展望

FAR 與心血管疾病密切相關，在評估動脈粥樣硬化、冠脈病變嚴重和復雜程度及預后方面具有重要價值，不僅能夠早期識別心血管疾病的發生，還能夠指導臨床治療，在一定程度上可降低心血管疾病的發病率、減少MACE 發生并降低死亡率、改善患者預后。同時FAR 與AF 有關，可預測非瓣膜性心房顫動患者的卒中風險，進一步擴大了FAR 在心血管疾病中的應用范圍。然而，在冠心病方面，目前對于FAR 的研究多是基于FAR 在ACS，特別是在SIEMI 患者的研究，然而在NSIEMI、UA 及穩定型心絞痛(Stable Angina Pectoris，SAP) 的研究較少，期待更大規模的關于FAR 在心血管疾病的臨床研究，為心血管疾病的防治提供可靠依據。