胃腸胰神經內分泌腫瘤的生物標志物研究進展

祁玥

（天津市第三中心醫院，天津 300170）

0 引言

胃腸胰神經內分泌腫瘤在相關腫瘤的疾病中發病率較低，不過近年發病率具有一定的上升。由于其發病率較低、臨床表現為非特性表現且具有一定的復雜性，常規早期腫瘤的診斷方案應用效果較差，多數患者在確診時病情已經發展到中后期，此時患者的病況往往已經伴有不同程度的轉移[1]。故在早期進行相應準確的治療極其重要。生物標志物作為大多數腫瘤的檢測指標之一，在胃腸胰神經內分泌腫瘤的臨床診斷中也逐漸受到相關學者的重視，經過多年的研究，胃腸胰神經內分泌腫瘤的生物標志物研究已經取得較為顯著的進展，本文對胃腸胰神經內分泌腫瘤的生物標志物研究近年的相關資料文獻進行總結整理，以作后期臨床應用的相關文獻參考。

1 傳統生物標志物

目前在臨床中應用較為廣泛的生物標志物為CgA，其是一種血循環生物標志物。CgA是可以在神經內分泌細胞分泌的囊泡上進行表達的一種可溶、酸性糖蛋白，接近100%的神經內分泌腫瘤均可產生一定量的CgA。所以，血液CgA的檢測水平如出現異常增高，往往會被認為可能是因為神經內分泌腫瘤所致。相關學者對80例晚期GEP-NET患者和65例健康群體進行血液CgA的相關檢測，結果顯示，晚期患者的含量水平（93.8 ng/mL）顯著高于健康群體（37.1 ng/mL）。不過在GEP-NET患者中的血液CgA水平變現特性性較差，在除GEP-NET患者外，小細胞肺癌、心臟病、腎衰竭等其他疾病時，血液CgA也會出現一定的上升。相比較而言，血液CgA更適合應用于確診患者的術后治療效果評價。

除CgA外，其他常見生物標志物還有5-HIAA、胰抑制素等。相關研究顯示，血液中的5-HIAA水平的升高可能是顯示小腸神經內分泌腫瘤和小細胞腫瘤的標志，且在3種標志物中，5-HIAA水平升高與小腸神經內分泌特異性具有著更強的相關性，且其可在近期使用過質子泵抑制劑藥物時也可以正常檢測，具有著更為廣闊的應用場景[2]。也有資料顯示，在小腸及胰腺神經內分泌腫瘤的日常檢測中，血液胰抑制素水平與疾病無進展生存期及總體生存期呈現明顯相關態勢。不過藥物和食物的攝入會對影響血液中胰抑制素檢測的精準度。

2 新發現的相關診斷標志物

大量實驗調查表示，不同類型的神經內分泌腫瘤在基因、生物學等方面可見有一定差異性，在日常檢測可以通過對基因表達進行選擇，從而對神經內分泌腫瘤的不同類型做出相應判斷。

ERO1Lbeta是一種細胞內質網處理途徑的代表性蛋白，有研究顯示，ERO1Lbeta相較于正常組織在胰腺神經內分泌瘤患者的表達可見有明顯升高，在相關檢查中可作為一種病理生物標志物進行檢測應用。NKX6-1是在胰腺β細胞的分化、增殖起到重要作用的一種轉錄因子，采用NKX6-1診斷十二指腸在分化明顯的神經內分泌腫瘤的檢測特異度可高達90%以上，NKX6-1在高分化的轉移性神經內分泌腫瘤中，可以單獨表達胰腺起源的神經內分泌腫瘤（敏感度為63%；特異度為100%）[3]。NETest是對血液中的神經內分泌腫瘤的51個基因進行相應的檢測，并聯合生物數學進行分析。相應研究表明，NETest相較于血液CgA在小腸和胰腺神經內分泌腫瘤中具有更高的敏感度，在侵襲性神經內分泌腫瘤中也具有較高準確率。

3 新發現的相關預后標志物

MGMT為細胞中的DNA修復蛋白，NDRG-1蛋白則控制PTEN和PI3K信號通路之間的反饋情況，而患者在發生神經內分泌腫瘤時這個正常反饋易受影響。關于三種蛋白的相關研究表明，免疫組化評分在胰腺神經內分泌腫瘤患者術后的健康生存期和總生存期的獨立預算中具有著一定的應用價值。

Yerci等人的研究表明，生長抑素受體2、5在GEPNET上有顯著表達的表現，且生長抑素2的表達率更高，而生長抑素5和患者的預后較差情況有著一定的關系[4]。

核轉錄因子YY1是胰島素細胞癌的致病基因，YY1在良性或惡性腫瘤中均呈陽性表現，不過惡性患者的表達水平顯著高于良性患者[5]。這也就顯示YY1可以作為胰島細胞腫瘤的檢驗生物標志物。

HES77 是人體胚胎干細胞在正常情況下可見有表達的一種標志物，相關研究發現HES77可以作為一種直腸神經內分泌腫瘤預后的獨立檢驗標志物，可以應用于高風險的患者以及輔助術后治療的患者。

4 miRNA

miRNA是一種由核苷酸組成的小分子非編碼RNA，通過轉錄后可調節人體至少1/3的蛋白編碼基本表達，功能失調還會可能參與多種腫瘤的形成。相關文獻顯示，miRNA的失調在各種腫瘤中均有不同表現，這也就說明，miRNA的失調可以作為各種腫瘤患者的診斷、治療、預后的生物標志物[6]。

有相關學者對胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神經內分泌腫瘤和健康群體做對照試驗，結果顯示miRNA-1290表達下可以有效區分胰腺神經內分泌腫瘤和胰腺癌。此外。miRNA-584、miRNA-1285、miR-550-002410和miR-1825在胰腺神經內分泌腫瘤中的表現，顯著下降[7-8]。

5 循環腫瘤細胞

細胞搜索系統使用表皮細胞黏附分子可作為腫瘤細胞檢測的一種標志物，且目前已經在乳腺癌、前列腺癌等癌癥細胞檢測中具有著較為廣泛的應用研究，在轉移性的GEP-NET中，相關研究表明，50%的患者有1個或以上循環腫瘤細胞，肝臟轉移腫瘤＞25%時，細胞量會隨之增加[9-10]。

6 結論

GEP-NET是一種發病率較低的腫瘤疾病，發病機制尚不明確，其臨床實驗樣本量較少。目前應用于相關檢測的大多數生物標志物均是單因素診斷指標，且特異性和敏感度也具有較大區別，在診斷中常常會受到外部因素的影響，造成實驗結果的偏差。由于樣本較少，關于各種標志物的檢驗結果是否準確還缺乏相應實驗佐證。隨著相關技術的進步，相信具有更高敏感度和特異性的GEP-NET生物標志物會對相應的診斷、治療和預后起到更佳的參考效果，同時也會對靶向治療提供新型的靶點。