腫瘤患者爆發性疼痛相關研究進展△

李黎，盧幻真#，丁利萍，于嘉翔，張妹寧，楊恒

1廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院射波刀治療中心，南寧530011

2廣西中醫藥大學研究生院，南寧530001

2017年，中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會（Committee of Rehabilitation and Palliative Care，CRPC）提出，爆發性癌痛（breakthrough cancer pain，BTcP）是難治性癌痛的一種[1]，患者可出現睡眠障礙、焦慮、絕望感和無助感[2]，增加醫療負擔，影響日常生活，降低生活質量[3-4]。研究表明，BTcP的發生率為23%～93%，主要與腫瘤的進展情況及臨床環境等因素有關[5]；BTcP在骨及腹部的發生率較高，分別為73.9%、33.1%[6]。目前，中國對BTcP的評估尚未形成統一。本文就BTcP的發展、診斷、評估、影響因素及預防策略進行綜述，旨在為進一步制定預防BTcP的方案提供參考。

1 BTcP的發展

1990年，Portenoy和Hagen將BTcP定義為“一次暫時性的大于中等強度的嚴重或折磨人的痛苦感受”[7]，但這一定義受到諸多學者的反對，隨后，其他關于BTcP的定義和診斷標準陸續發表，其中最合理的定義為：以“充分控制基礎性疼痛”為前提而發生的劇烈疼痛。目前，國際上普遍推薦的是2009年英國和愛爾蘭姑息治療協會（Association Palliative Medicine Great Britain Ireland，APM）發表的定義[8]，即在基礎性疼痛控制相對穩定的前提下，自發或某些因素的誘發下突然出現的短暫疼痛加重，分為誘發痛和自發痛。

2002年，歐洲姑息治療協會首次就BTcP的評估和給藥方式達成專家共識[9]，指出從患者出現BTcP至消失期間的疼痛強度、部位、性質及加重或誘發因素應進行動態評估，并采用簡明疼痛量表（brief pain inventory，BPI）記錄疼痛情況，輔助動態觀察BTcP的強度。對于大部分放化療的腫瘤患者而言，不良反應不可避免，進行BTcP初級治療的價值有待進一步確定。2014年，護士將歐洲腫瘤護理學會制定的BTcP指南[10]中的新理論、新知識應用于臨床實踐中，對BTcP的進一步理解和管理也將更好的提升腫瘤患者爆發性疼痛的評估及全面管理。隨后，西班牙[11]、加拿大[12]及意大利[13]也相繼就BTcP的評估、管理及治療達成共識。一般的腫瘤疼痛指南繼續支持口服類阿片類藥物作為治療藥物，而特定的BTcP指南始終支持使用透皮貼劑作為緩解藥物。2019年，CRPC制定了中國的BTcP專家共識[14]，共識包括BTcP的診斷標準、評估方法、治療原則、阿片類藥物風險評估及管理等方面。目前，尚無BTcP的國際共識，若對BTcP的定義和診斷標準達成國際共識，對BTcP的管理將非常有益。

2 BTcP的早期診斷

2.1 BTcP的診斷標準

1999年，APM的Portenoy等[15]最早提出BTcP的診斷標準，并于2011年由Davies[16]更新，更新后的BTcP診斷標準需同時滿足以下3個方面：①患者在前1周的疼痛時間＞12 h/d；②基礎性疼痛得到充分控制（充分控制即患者沒有疼痛或出現輕微疼痛，疼痛時間＜12 h/d）；③有緩慢加劇的疼痛。2019年，中國的BTcP專家共識[14]將疼痛強度具體化，使篩選的標準更加明確，包括以下3個方面：①患者前1周存在持續性的基礎性疼痛；②患者前1周的基礎性疼痛得到充分控制（疼痛數字評分≤3分）；③存在短暫疼痛加重的現象（疼痛數字評分≥4分）。

2.2 BTcP的特異性評估工具

BTcP的有效管理有賴于充分的評估、個體化治療及充分的再評估過程，理想的評估工具可多方面了解爆發痛，并對爆發痛的動態變化作出評估。臨床常用的疼痛評估工具包括數字分級評分法（numerical rating scale，NRS）、視覺模擬評分（visual analog score，VAS）、Wong-Baker面部表情疼痛量表（faces pain scale，FPS）及口述描繪評分法（verbal descriptor scale，VDS），但這些方法只能單維的評估患者的疼痛強度；多維評估工具可用于疼痛患者的整體評估，包括BPI、麥吉爾疼痛問卷（McGill pain questionnaire，MPQ）、整體疼痛評估量表（global pain scale，GPS）等，但對爆發痛的部位、性質、頻率、持續時間、誘發因素及用藥后疼痛緩解滿意度等方面不能進行特異性的評估，目前，國外常用于評估BTcP的工具包括Alberta爆發性疼痛評估工具（Alberta breakthrough pain assessment tool，ABPAT）和爆發痛評估工 具（breakthrough pain assessment tool，BPAT）。

2.2.1 ABPAT 1990年，Portenoy和Hagen[7]提出爆發痛問卷（breakthrough pain questionnaire，BPQ），該問卷雖早已用于臨床研究，但尚未得到正式驗證。2008年Hagen等[17]學者在此基礎上制定了ABPAT，包括基礎性疼痛、爆發痛強度、部位、性質、持續時間、發生頻率、可預測性、用藥效果等，共3個模塊，第一模塊（1個條目）及第三模塊（2個條目）由醫師或護士完成，第二模塊（15個條目）由患者完成，該工具的總體一致性水平在國家專家組成員中為80%，在國際專家組成員中為88%。2015年，Sperlinga等[18]開展的共納入249例腫瘤患者的多中心研究證實，ABPAT是一個公認的BTcP評估和特征描述工具，有利于發現腫瘤患者未被滿足的需求及探索BTcP的治療結果。但ABPAT條目較長，不便于爆發痛的臨床評估，將其用于BTcP評估的研究較少[4,19]。目前，國內尚未發現ABPAT的中文版。

2.2.2 BPAT 2014年，Webber等[20]制定了 BPAT，共14個條目，其中9個條目涉及患者在過去1周的爆發痛發生情況，包括部位、頻率、誘發因素、緩解因素、發作持續時間、最強疼痛強度、典型疼痛強度、爆發痛發生時的沮喪程度和爆發痛發生時的對正常生活的阻礙程度；其余5個條目與爆發痛疼痛治療相關，包括藥物類型、藥物的有效性、藥物發揮作用的時間、患者是否出現不良反應和不良反應的困擾程度。Shin等[21]將其韓化（BPAT-K），參與者均能在10 min內完成評估，Cronbach'α為0.743，重測信度為0.782，95%置信區間（confidence interval，CI）=0.694～0.854，與 BPI、疼痛管理指數、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperation Oncology Group，ECOG）體力狀態評分密切相關，證實BPAT-K是一種考慮腫瘤部位、ECOG體力狀態評分及照護環境，有效且可靠的BTcP評估工具。目前，國內尚未發現該工具的中文版。

3 BTcP的影響因素

3.1 患者因素

3.1.1 基礎性疼痛BTcP的發生率與患者基礎性疼痛的評估時間及強度有關，復雜性、傷害性或神經性的基礎性疼痛等均可導致BTcP。采用NRS評估疼痛的強度，當基礎性疼痛強度由3升高到4時，爆發痛的發生率也相繼由15%提高至20%；采用ABPAT評估患者過去1周、48 h及24 h的基礎性疼痛強度，其BTcP的發生率會依次升高[22]。研究顯示，患者存在的基礎性疼痛強度更高時，會導致爆發痛的發生率增高[23-24]；嚴重的基礎性疼痛強度是BTcP強有力的預測因子[19]。表明腫瘤患者應對癌痛的過程中，應優化基礎性疼痛的鎮痛方案以限制BTcP的發生次數。

3.1.2 腫瘤類型 疼痛是腫瘤患者常見的癥狀之一，爆發痛是患者恐懼出現的強烈不適體驗。不同類型的腫瘤患者會發生不同強度及頻率的爆發痛。Mercadante等[23]研究顯示，與肺癌、胃腸道腫瘤及乳腺癌等惡性腫瘤患者相比，頭頸部腫瘤患者BTcP的發生率較高，這可能與患者在接受長時間頭頸部放療過程中，出現的吞咽困難、口腔黏膜炎等誘發因素有關。但另一項研究發現，前列腺癌患者發生BTcP的頻率較高，而乳腺癌患者發生BTcP的強度較低[25]，這可能與研究的樣本量較少、研究較早有關。研究顯示，接受盆腔三維放射治療合并肛周痛的腫瘤患者，BTcP的發生率為48.6%[26]。目前，關于BTcP與腫瘤類型的關系，尚無系統研究，隨著時間變化，可能與醫療技術水平治療方式及患者認知的提高有關，也可能與納入研究對象的基線差別較大有關。

3.1.3 年齡及卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分 研究顯示，除環境因素外，老年及KPS評分較高患者的BTcP發生率相對較高[23,25]。這可能與老年人耐受性相對較差或發生不可預測的神經性疼痛較少、體力活動更多有關。但也有研究得出了相反的結果，Deandrea等[27]納入19篇觀察性研究，對BTcP的發生率進行了系統評價，結果顯示，年齡對BTcP的發生無影響。這可能與各研究中研究對象年齡的選擇上較隨意或納入文獻較早有關，故不能輕易地下定論某特定的年齡組BTcP的發生率。

3.1.4 心理狀態 多項研究探討了BTcP對心理狀態的影響，而對患者發生BTcP前心理狀態的關注較少[2-3,19]。研究顯示，采用腫瘤患者心理分期評估的心理狀態與BTcP的發生率密切相關，處于協議期及接受期患者BTcP的發生率較低，而處于否認期、憤怒期及沮喪期患者BTcP的發生率較高[28]。因此，BTcP發生之前心理狀態的負性變化可能對BTcP發生也存在影的響。醫務人員應重視評估及預防存在負性情緒或有負性情緒危險的患者，減少BTcP的發生。

3.1.5 服藥依從性 按時正確服用止痛藥物的患者，BTcP的發生率相對較低[28]。范祖燕等[29]研究的結論與此相同，服藥依從性高的患者的BTcP發生率較低。臨床醫師應根據患者的基礎疾病、基礎性疼痛、BTcP的發作特征及對疾病進程的全面評估，制訂個體化的治療方案以穩定基礎性疼痛，然而臨床中部分患者擔心藥物的成癮性及對用藥相關知識的欠缺，服藥依從性較差。由于藥物在體內藥代動力學及藥效動力學的變化，患者未按時按量服藥，可導致血藥濃度未達到有效濃度而誘發BTcP。

3.2 醫務人員因素

柏冬麗等[30]發現，護士對BTcP相關知識的知曉率偏低，其中，知曉率最低的部分是對BTcP的評估，正確率僅為7.1%。陳樂等[31]的研究顯示，僅46.1%的護士對惡性腫瘤患者的BTcP進行了評估，34.4%的護士使用了疼痛評估工具評估BTcP，醫護人員在BTcP評估內容的記錄上實施率均不高；護士對BTcP知識的正確率為37.6%，處于偏低水平[32]；護士區分基礎性疼痛與BTcP的能力隨著腫瘤護理經驗的積累而呈正向變化。臨床工作中，腫瘤患者發生爆發痛時，一般由主管醫生處理，而護士在此過程中只給予傳達的作用。同時，護士對BTcP的未及時評估或相關知識欠缺，也可能會增加患者爆發痛的發生率。此外，主管醫師未及時評估或調整患者疼痛及止痛藥的服用情況，使鎮痛治療不足、止痛藥給藥次數或劑量間隔過長，也會導致BTcP的發生，即所謂的“劑量結束時疼痛”。BTcP的發生可能還與醫務人員BTcP相關知識欠缺、評估不及時、多學科疼痛管理團隊意識不足、較少優先考慮疼痛病理生理學來決定治療方法及神經性癌痛治療困難等因素有關[33]。

3.3 環境因素

與普通腫瘤病房及癌痛病房相比，在姑息治療環境下的患者，發生爆發痛的次數相對較少[6]。居住于姑息治療環境的多為老年及KPS較低的腫瘤患者，這類患者時長伴有混合性疼痛綜合征，且腫瘤科醫師在患者疾病治療過程中，通常有更多的機會對爆發痛進行早期診斷，而姑息治療的醫師只在患者臨終階段才診斷爆發痛[34]；此外，在腫瘤治療和姑息治療中，爆發痛發生率的差異可能僅僅是由于抽樣設計所致。Deandrea等[27]研究顯示，臨終關懷病房爆發痛的發生率較高，疾病的不同階段可能與不同的嚴重程度、轉移灶的數量和大小及疼痛的不同致病機制有關，臨終關懷醫師可能比其他醫師更敏感地認識到這一臨床情況。關于BTcP與環境的關系，應在嚴格設計研究的基礎上，擴大樣本量及控制變量，進一步探討。

3.4 可預測性因素

可預測性的BTcP發病更快，可預測癌痛患者的BTcP峰值時間和持續時間較短[4]。體力活動和吞咽是誘發BTcP發作的最常見因素，約35%的患者存在可預測的BTcP[25]。一般情況下，接受化療或放療的患者常出現的黏膜損傷，也可能在吞咽時產生可預測的BTcP[35]；而腹部內臟惡性腫瘤患者，在進食時易出現BTcP[36]，這可能與進食后胃腸蠕動，腫瘤刺激神經有關。具有普遍傷害性部分（如骨轉移）的患者往往會出現可預測的BTcP，而患有神經性疼痛的患者更可能出現不可預測的BTcP，且疼痛強度較強[23]；從病理生理學分析，體力活動引起的BTcP與傷害性纖維的分子作用靶點異凝集素 B4（griffonia simplicifolia isolectin B4，IB4）結合纖維有關，而與表達瞬時感受器電位香草酸受體1（transient receptor potential vanniloid receptor 1，TRPV1）的纖維無關[37]。

3.5 其他因素

研究發現，BTcP強度與人體血漿內皮素1（endothelin 1，ET1）水平呈線性相關[38-39]；當ET1水平＞30 pg/ml時，患者易發生BTcP，這可能與ET1可直接激活傷害感受器有關[40]。一項針對乳腺癌患者的研究顯示，患者夜間睡眠中斷，BTcP的發作頻率會增加[41]，這與疼痛知覺的晝夜節律相關；Campagna等[42]研究發現，接受家庭護理和臨終關懷的晚期惡性腫瘤患者，BTcP發作高峰在中午12:00和下午1:15，骨轉移和內臟轉移患者BTcP發作的高峰在下午12:15和12:30。國內研究者利用疼痛的時辰學理論，調整肝癌患者給藥的陣痛方案，可明顯改善疼痛控制效果及患者滿意度[43]。

4 BTcP的預防策略

4.1 加強護理人員培訓

腫瘤科護士是癌痛管理的主體，在控制癌癥患者的疼痛和減輕痛苦方面起著關鍵和積極作用，其對BTcP的認知水平將直接影響其對BTcP患者的管理。研究顯示，64%的護士所護理的患者中有41%～80%的患者經歷過BTcP，但大多數護士不確定BTcP發作的基本特征；約1/3的受訪護士表示，他們沒有使用BTcP評估工具或指南來幫助診斷BTcP[44]；國內的一項調查顯示，99.6%的護士希望參加BTcP的相關培訓[29]。醫院或科室可通過提供專科培訓班、科室教學查房、專題講座、學術會議及進修學習等提高護士BTcP相關知識水平。在常規控制癌痛時，護士需要了解患者的心理狀態、止痛治療方案、BTcP引起的疼痛強度變化，以及未緩解的疼痛的有害影響和患者的社會文化背景等。Mercadante等[45]在急性疼痛緩解和姑息治療病房中實施BTcP的監測和管理方案，對護士進行強制性的知識理論培訓，提高其評估和治療BTcP的能力，定時評估、定期檢查，并嚴格記錄BTcP發生時患者的需求，BTcP發生的時間、強度、頻率、用藥及療效等，此方案的實施使得護士能正確評估發作次數及從護士使用BTcP藥物中受益的患者例數，值得研究者參考借鑒。

4.2 提高患者對BTcP的認知能力

良好的認知能力可提高患者的服藥依從性，控制基礎性疼痛強度，避免可預測性的誘發因素等，從而減少患者BTcP的發生。最佳疼痛控制的最重要障礙之一是患者對阿片類藥物的認知不足。目前，國內外對癌痛患者的教育方式多樣，教育形式不僅局限于患者對信息的被動接受，而鼓勵其主動參與也成為有效的教育形式。顏運英等[46]通過明確患者問題、鼓勵其主動表達情感、參與制訂疼痛管理目標和計劃及效果評價的賦能教育形式干預患者的疼痛，干預4周后，患者BTcP發生率降低。以患者為中心對患者進行健康教育，促使患者主動參與，從而提高其對疼痛及BTcP的認識，緩解其心理壓力。此外，在疼痛教育的同時給予心理干預也可降低癌痛患者發生BTcP的每日人均次數[47]。Shin等[48]研究探討了關于疼痛特征的患者教育與良好實踐模式之間的聯系，為使患者對BTcP有良好的認知能力，醫生應定期評估患者BTcP發生的強度及頻次，告知患者BTcP與基礎性疼痛的區別，提前為患者預備緩解BTcP的藥物并提供明確的指導。

5 小結與展望

腫瘤患者爆發痛的發生會加重醫療服務的負擔，嚴重影響其生存質量，加強對腫瘤患者BTcP的篩查與評估很有必要，而腫瘤科護士在控制癌癥患者的疼痛和減輕痛苦方面起關鍵作用。因此，規范BTcP的篩選評估流程及臨床實踐指南對預防BTcP的發生、提高服務質量具有重要意義：①制定基于中國文化背景的BTcP護理實踐指南。目前，臨床實踐存在BTcP的評估、處理、參與管理及健康教育等方面較欠缺，嚴重影響實踐工作的規范性和有效性，同時，BTcP的發生率較高，阻礙治療方案的實施及疾病的轉歸。國外已發布較多BTcP臨床實踐指南，而中國大多基于專家共識或臨床經驗規范護理實踐，尚缺乏基于證據的BTcP護理實踐指南。②漢化或編制本土化BTcP評估工具，目前，國內尚未檢索到特異性BTcP評估工具。中國學者可在借鑒國外評估工具的基礎上，漢化或編制符合國內醫療服務環境及社會文化背景的BTcP評估工具，重視BTcP的篩查與評估，避免誘發因素，早期干預，降低其發生率。