土三七致肝竇阻塞綜合征30例臨床分析

韓 華 沈 強(qiáng) 唐 琰 李 磊

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstructionsyndrome，HSOS)是由于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損害，導(dǎo)致肝竇流出道阻塞引起的一系列癥狀表現(xiàn)，嚴(yán)重者可進(jìn)展為慢性肝硬化，曾被稱(chēng)為肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。 2002年，DeLeve等[1]基于實(shí)驗(yàn)及病理研究發(fā)現(xiàn)，建議以HSOS代替HVOD。在歐美國(guó)家，HSOS的主要病因是肝移植及造血干細(xì)胞移植后大量使用化療藥物所致[2]；而在我國(guó)，HSOS的主要病因是服用含吡咯烷生物堿(Pyrrolizidine alkaloid，PA)的中草藥所致，其中以土三七最為常見(jiàn)[3- 4]。本文對(duì)30例HSOS患者的相關(guān)特征進(jìn)行回顧性分析，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年10月至2018年12月收治的因服用土三七導(dǎo)致HSOS的患者30例及其臨床資料。30例患者中，男性27例，女性3例；年齡26～86歲，其中≥60歲者25例；2例患者有慢性乙型肝炎病史，9例患者有飲酒史，但既往均無(wú)肝硬化病史或相關(guān)證據(jù)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有HSOS患者均符合PA相關(guān)HSOS診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有明確服用土三七史；②符合以下4項(xiàng)中的3項(xiàng)：肝大伴肝區(qū)疼痛，腹脹、腹水；血清總膽紅素水平升高或其他肝功能異常；有典型的增強(qiáng)CT或MRI影像學(xué)表現(xiàn)；肝活組織病理檢查確診，如存在肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇明顯擴(kuò)張、充血等表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及代謝性肝病等所引起的肝硬化者。

1.3 方法 分析患者的主要臨床癥狀及體征，患者入院首次檢查指標(biāo)如血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell count，RBC)、血小板計(jì)數(shù)(blood plateletcount，PLT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、白蛋白(albumin,ALB)、肌酐(creatinine,Cr)、凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity,PTA)等，分析其腹腔超聲及肝臟CT增強(qiáng)表現(xiàn)及治療效果。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：①治愈，臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，腹水消退；②好轉(zhuǎn)：腹水及其他癥狀明顯好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)明顯改善或恢復(fù)正常；③未愈：癥狀無(wú)改善或加重，生化指標(biāo)惡化。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 30例患者均有明確土三七攝入史。所有患者均以腹脹、少尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)；28例(93%)患者伴有眼黃、尿黃；25例(83%)患者存在肝區(qū)不適；20例(66%)患者表現(xiàn)為納差；18例(60%)患者出現(xiàn)乏力；9例(30%)患者伴雙下肢浮腫，僅6例(20%)伴有牙齦出血。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 30例患者入院時(shí)血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)均值為(6.37±1.70)×109/L,RBC計(jì)數(shù)均值為(4.87±0.57)×1012/L,PLT均值為(95.30±31.38)×109/L，15例(50%)出現(xiàn)不同程度血小板下降。18例(60%)出現(xiàn)不同程度ALT異常升高；24例(80%)出現(xiàn)AST異常升高，且AST升高幅度大于ALT。所有病例肝功能均有不同程度損害，TBil均值(56.56±50.30)μmol/L，白蛋白均值(31.59±3.42)g/L，血肌酐均值(84.10±21.63)μmol/L。PTA低于60%者20例，其中7例低于40%。

2.3 影像學(xué)特點(diǎn) 30例患者腹腔彩超檢查，28例(93%)有不同程度腹水，腹水深度均值為(85±37) mm。肝臟增強(qiáng)CT檢查(5例外院增強(qiáng)CT檢查)：平掃可見(jiàn)肝臟體積飽滿(mǎn)18例(60%)，6例(20%)肝臟體積增大，25例(83%)肝實(shí)質(zhì)密度不均勻；21例(70%)增強(qiáng)掃描肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化，可見(jiàn)典型的“地圖狀”“花斑樣”不均勻強(qiáng)化，24例(80%)肝靜脈變細(xì)、變窄或顯示不清，下腔靜脈肝內(nèi)段狹窄或變細(xì)，15例(50%)伴有少量胸腔積液。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 30例患者，7例給予內(nèi)科常規(guī)保肝、利尿處理及低分子肝素抗凝后，治愈1例、好轉(zhuǎn)5例、死亡1例。其余23例患者在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，均行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemicshunt,TIPS)治療,術(shù)后門(mén)靜脈平均壓力為(1.8±0.63)kPa，其中治愈5例(16%)，好轉(zhuǎn)17例(56%)，術(shù)后死亡1例，總體病死率為6.7%。

3 討論

土三七是一種菊科草本植物，因具有良好的止血、止痛作用，中醫(yī)常用于外傷、肌肉酸痛的治療，民間甚至被當(dāng)作保健品用來(lái)食用，因其含有PA成分，服用后可導(dǎo)致肝竇和肝小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而導(dǎo)致HSOS。在國(guó)內(nèi)，服用土三七約占我國(guó)HSOS致病原因的50%～86.6%[5]，對(duì)廣大醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)，客觀認(rèn)識(shí)土三七的肝毒性，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以改善患者預(yù)后顯得尤為重要,同時(shí)更應(yīng)該加強(qiáng)相關(guān)宣教，避免和減少HSOS的發(fā)生。

本研究收集的30例HSOS患者，均有明確土三七攝入史。患者大多來(lái)源于安徽省偏遠(yuǎn)山區(qū)，均由于對(duì)中草藥土三七藥效存在認(rèn)識(shí)不足甚至誤解，且多為自己自行種植后服用，獲取方便。患者臨床主要表現(xiàn)為腹脹、尿黃、少尿、納差、乏力等，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[3-4]基本一致。本研究中所有患者外周血WBC、RBC均未見(jiàn)顯著異常，但PLT顯著下降，占患者總數(shù)的50%，凝血功能異常者占66%。患者肝功能損害較明顯，主要表現(xiàn)為ALT、AST升高，TBil升高，ALB下降，分析其原因可能與土三七主要成分PA及其代謝產(chǎn)物形成吡咯蛋白質(zhì)加合物，損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，脫落的內(nèi)皮細(xì)胞在小葉中央?yún)^(qū)聚集形成細(xì)胞栓子，繼發(fā)凝血功能紊亂，引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和竇后性門(mén)靜脈高壓，以及繼發(fā)脾功能亢進(jìn)有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，因攝入土三七導(dǎo)致HSOS(PA-HSOS)患者的CT特征性影像學(xué)主要表現(xiàn)：①肝臟彌漫性腫大，平掃顯示肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低；②靜脈期和平衡期肝實(shí)質(zhì)呈特征性“地圖狀”“花斑樣”不均勻強(qiáng)化，門(mén)靜脈周?chē)霈F(xiàn)的低密度水腫帶稱(chēng)為“暈征”；③尾狀葉、肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周?chē)螌?shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較高，呈現(xiàn)特征性“三葉草征”，肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細(xì)；④通常合并腹水、胸水等肝外征象。上述特征考慮為患者門(mén)靜脈高壓、門(mén)靜脈血流減慢導(dǎo)致造影劑難以進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)和肝靜脈內(nèi)所致。

肝組織活檢是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，由于該類(lèi)患者通常存在凝血功能異常及PLT不同程度減少，同時(shí)絕大多數(shù)患者合并腹水，經(jīng)皮肝穿刺存在禁忌，且病程早期病灶可呈局限性分布，肝穿刺檢查病變部位受限。本研究共有3例(10%)患者在疾病恢復(fù)期進(jìn)行了經(jīng)皮肝穿刺活檢，均可見(jiàn)肝細(xì)胞輕度渾濁腫脹，小葉中央靜脈擴(kuò)張、淤血，部分肝竇擴(kuò)張伴淤血、出血，符合PA-HSOS的典型病理表現(xiàn)，得以確診，余27例(90%)根據(jù)臨床資料診斷。

土三七導(dǎo)致的HSOS迄今尚無(wú)有效治療途徑，停止PA類(lèi)植物攝入是其首要原則，綜合國(guó)內(nèi)醫(yī)院相關(guān)報(bào)道[7-10]結(jié)果顯示，內(nèi)科對(duì)癥治療總體病死率約12.2%～78.6%，國(guó)外相關(guān)研究[10]顯示，TIPS對(duì)于骨髓移植后的HSOS患者效果顯著，但對(duì)于內(nèi)科治療無(wú)效的HSOS患者僅能夠改善其腹水，緩解門(mén)脈高壓癥狀。本研究中，TIPS術(shù)后患者門(mén)靜脈壓力下降明顯，腹水改善顯著。國(guó)內(nèi)王軼等[11]也曾有小樣本報(bào)道，但TIPS術(shù)后，患者遠(yuǎn)期預(yù)后有待進(jìn)一步觀察明確。國(guó)外研究[12]顯示，纖溶肽聯(lián)合熊去氧膽酸治療移植后的HSOS有一定療效，但是用于PA-HSOS尚無(wú)明確報(bào)道，值得進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)臨床研究。