“可控自組裝體系及其功能化”重大研究計劃取得系列重要研究成果

高飛雪，陳擁軍，劉冬生，劉鳴華，田中群，張希

1國家自然科學基金委員會，化學科學部，北京 100085

2清華大學化學系，北京100084

3中國科學院化學研究所，北京 100190

4廈門大學化學化工學院，福建 廈門 100190

1 立項背景及布局

1.1 立項背景

自組裝是指構筑基元如有機小分子、高分子、生物大分子和納米顆粒等在非共價作用下自發形成有序結構的現象和過程1,2。自組裝的核心是通過非共價鍵將基元有序的連接起來形成具有特定結構或者功能的組裝體，與通過非共價鍵形成的超分子體系的構筑有異曲同工之妙。我國自上個世紀八十年代開始了自組裝以及超分子的相關研究。吉林大學沈家驄教授和張希教授自20世紀90年代起組織召開了包括“功能超分子體系香山科學會議”在內的系列超分子化學的國際會議，極大地促進了國內超分子化學研究的普及與研究隊伍的發展。2005年美國科學(Science)雜志在在紀念該刊創辦125周年之際，把“我們能推動化學自組裝走多遠？”列為未來最具挑戰性的25個科學問題之一3，受到世界各國科學家的廣泛關注和重視。“十一五”期間，國家自然科學基金委員會組織了化學、物理、數學、材料、生物、醫學和信息等領域的科學家充分討論和醞釀從而提出了“可控自組裝體系及其功能化”重大研究計劃(以下簡稱可控自組裝)。該計劃旨在以理論研究為指導、以表征技術為支撐，揭示自組裝過程的本質和規律；發展各種新穎的功能組裝基元；建立多層次多組份的可控自組裝新方法；發展功能導向的自組裝新體系、新技術，實現功能材料的源頭創新，為材料、生物和信息技術提供物質基礎與理論指導。項目利用重大研究計劃的資助機制，通過組織學科間的廣泛交叉、隊伍之間的深度合作，造就一批有國際影響的研究隊伍，培養優秀人才，造就學術領軍人物，通過強化原創性導向，催生若干真正的“中國原創”思想，建立新的研究范式，孕育學科新生長點和新前沿，形成一批國際引領性方向，奠定我國在自組裝領域的國際學術地位。

1.2 總體科學目標

可控自組裝重大研究計劃的總體科學目標包括：

從理論和實驗源頭創新，建立和發展自組裝中所涉及的新方法、新概念、新結構以及新體系，發現分子以上層次物質科學中的新現象和新效應，揭示自組裝的本質與規律；

揭示自組裝體系的結構與功能關系，構筑各種自組裝功能新體系，為材料、生物和信息技術提供物質基礎與理論指導，進一步提升我國材料、生物、信息等高新技術的原創能力；

建立自組裝研究與合作的新模式，通過學科間的深度交叉，造就一支有國際影響的由化學、數理、生物、醫學、材料和信息等相關交叉學科人員組成的互相滲透而又協調統一的研究隊伍。

催生若干真正的“中國原創”思想，孕育學科新生長點和新前沿，形成一批國際引領性方向，培養優秀人才，造就學術領軍人物，奠定我國在自組裝領域國際學術地位。

1.3 總體布局和實施思路

按照可控自組裝重大研究計劃項目立項時的規劃，項目專家組擬定了以組裝基元、組裝方法以及組裝體功能為主線，組裝方法與理論研究為兩翼的整體思路(圖1)。根據項目的科學目標，該重大研究計劃分為以下兩個階段執行。

1.3.1 培育階段

圍繞核心問題，面向學術界征集項目，引入競爭、激勵機制，以較大的強度資助最具有創新學術思想和科學價值的項目。在培育階段按年度發布包括“培育項目”(3年)和“重點支持項目”(4年)在內的申請指南，共收到申請書共計763份，經專家通訊評審和會議評審，正式資助項目122項(其中培育項目103項，重點支持項目19項)。

1.3.2 集成階段

圖1 “可控自組裝體系及其功能化”總體項目布局

根據計劃的總體目標，指導專家組評估了培育階段的項目，在前期研究成果的基礎上，明確目標，重點集成，加強資助。對項目進行歸納形成四個集成方向：(1)新型相互作用及協同規律；(2)新概念的組裝方法學；(3)多級次組裝與功能；(4)自組裝的增強效應。2014年對以上4個集成方向發布指南，經過申請、函評與會評，從10份申請中遴選了4個項目團隊進行資助；2015年繼續根據2014年指南布局的重點方向進行補充集成，形成三個重要集成方向：(1)新型組裝基元及弱鍵協同作用；(2)表面多級次組裝及功能化；(3)生物組分的多層級自組裝及功能化。發布指南后，特邀國內新成長起來的一些優秀青年科學家參與申請，最終形成6個集成課題。通過組建具有化學、數學、物理、材料、生物等多學科背景的研究團隊，從理論和實驗源頭創新，建立和發展化學組裝中所涉及的新概念、新研究范式和新理論模型，實現在若干方向的跨越式發展。

1.4 學科交叉情況

本重大研究計劃充分體現了化學與物理、數學、材料、生物、醫學和信息等多學科的相互交叉。在實現可控自組裝體系及其功能化的研究過程中，各學科相互滲透，優勢互補。一方面為解決自組裝化學核心問題提供了基礎，另一方面促進了各學科相關前沿的研究，同時引起了專家們廣泛的參與興趣。

1.4.1 化學與物理、數學的交叉融合

自組裝過程涉及非常寬廣的時間和空間尺度，對自組裝的理解涉及復雜熱力學和動力學性質。通過化學與物理、數學的交叉融合，初步實現了在不同時間和空間尺度上發展方法并開展對具體體系的理論與計算研究，從而實現對組裝過程及規律的認識和調控。

1.4.2 化學與生命科學的交叉融合

通過對基于DNA或蛋白質等生物大分子基元的自組裝研究，加深了對很多重要生命過程或生命現象的理解，進一步理性設計合成生物大分子基元，構筑仿生功能性組裝體。如模擬光合作用，利用高光合效率驅動化學轉化，實現高效仿生催化二氧化碳還原。

1.4.3 化學與材料科學的交叉融合

通過自組裝成功實現一系列具有智能響應性材料及高性能結構材料的構筑。例如，通過多級次自組裝，小分子組裝基元可以通過紡絲獲得較高力學強度的纖維材料；通過調控亞納米尺寸的無機納米晶體的自組裝，獲得了高性能的無機柔性光學薄膜。

2 總體完成情況

本重大研究計劃于2010年7月首次正式發布指南、接受申請以來，該重大研究計劃正式發布和受理培育及重點項目申請指南四次(2010-2013各年度)，發布和受理集成項目申請指南兩次(2014-2015各年度)。該重大研究計劃共收到各類項目申請795項(其中培育項目675份，重點支持項目88份，集成項目27項，戰略研究項目5項)，經專家通訊評審和會議評審，正式資助項目137項(其中培育項目103項，重點支持項目19項，集成項目10項，戰略研究項目5項)。申請項目涉及國家自然科學基金委員會數理、化學、生命、工材、信息和醫學六個學部，并主要歸屬化學科學部。項目負責人依托單位分布在全國19個省、市、自治區，共計承擔項目137項。資助總經費20000萬元，全部資助項目于2018年底順利結題。

截止到2019年9月，在本重大研究計劃資助下，共發表論文4776篇，專著9部，批準專利149個，其中在重要的化學、物理和材料、工程等JCR一區國際專業學術期刊上發表研究論文2300余篇，重要成果論文見表1。

為了對比評價重大研究計劃的實施對我國自組裝領域發展態的影響，利用“Web of Knowledge”數據庫對自組裝領域的論文發表進行了統計。當以“Self-assembl*”為關鍵詞檢索時，統計顯示(圖2)，從2005年到2018年，我國的論文數量從占全世界論文數量的15.7%迅速提高到35.8%，達到三分之一。而同期世界主要科技強國，比如美國，日本和德國，占世界論文的數量比呈下降趨勢。除了數量上的發展，在質量上也取得突破，我們統計了國際最具影響的兩個綜合化學期刊，“美國化學會志”和“德國應用化學”上自組裝領域相關論文的發表情況。數據表明，從2005年到2018年，這兩個期刊上與自組裝相關的論文總數并沒有太大變化，僅從345篇增長到369篇，但是各主要科技大國的占比卻發生明顯改變。例如，中國發表論文數從2005年的25篇大幅增長到2018年的133篇，占比排名第一，而同期美國從134篇減少到123篇，日本則從45篇大幅減少到24篇。這些數據充分表明可控自組裝及其功能化重大研究計劃的實施極大地推動了我國自組裝研究朝著“量”和“質”兩個方面的同步發展。

表1 重大研究計劃資助下發表論文統計

圖2 Web of Science檢索“Self-assembl*”關鍵詞的文章數量發展趨勢

通過十年多的努力，本重大研究計劃圓滿地完成了既定任務，實現了總體科學目標，使我國自組裝研究在多個方面系統地實現了從跟隨到原創的跨越式發展，基本實現與國際同步，部分方向處于國際領先水平，全面推動了我國化學自組裝研究走向國際舞臺中心。本計劃在擬解決的三個核心科學問題方面取得了以下重大進展。

2.1 發展了多種具有“中國標簽”的新組裝推動力和組裝基元

組裝基元是自組裝的基礎，發展和設計新型基元將為可控自組裝向更高層次發展提供新的契機和驅動力。項目專家組注重新組裝基元的發展，強調理論與實驗的有機結合，產生了一批具有“中國”元素的組裝基元。例如：

(1) 王梅祥、王德先等課題組，圍繞“陰離子-π作用存在與否”這一國際爭論的問題展開研究，取得了一系列創新性的成果。他們設計和發展了一批具有自主創新和特色的大環分子基元，首次獲得了中性缺電子芳香環與陰離子形成陰離子-π作用的實驗證據并證實了陰離子-π作用的普遍4。同時，通過基元設計，實現了陰離子-π非共價相互作用控制的組裝與解組裝過程，發展了基于陰離子-π作用的長程組裝超分子體系，為將“陰離子-π作用”發展成為超分子化學中重要的新型非共價作用力做出了貢獻。他們還與復旦大學徐昕課題組合作，利用自主發展的新型第五階密度泛函XYG3系列和新型組合模型XO等高精度、高效率的計算方法，系統研究了陰離子-π作用及其影響因素；提出了“軌道靜電作用”新理論，發展出描述陰離子-π作用的更為準確和定量的理論模型5。

值得強調的是，由徐昕課題組設計開發的新一代的雙雜化密度泛函方法XYG3，首次探討了引入二階微擾形式的相關能泛函的理論可行性及其在密度泛函理論框架下的物理圖像。提出新密度泛函極大地修正了目前國際通用泛函在弱(非)鍵相互作用描述上的缺陷，是目前國際上最準確和最普適的泛函之一。特別地，通過將自旋反平行的局域二階微擾技術(local opposite spin ansatz)引入到雙雜化泛函，在保證精度的前提下，成功開發出目前國際上運行速度最快的雙雜化泛函XYGJOS。該系列工作為自組裝所涉及的電子結構問題，提供了強有力的理論計算方法6-8。

(2) 構建水溶性有序自組裝孔結構是分子組裝研究領域的重要問題，如何在水中產生強的定向分子間結合的同時，賦予具有固有疏水性的有機分子足夠的水溶性是其中面臨的巨大挑戰。黎占亭課題組設計了新型的多臂單體基元，利用剛性的CB[8]大環對剛性芳環二聚體的包結，以主客體作用為驅動力，實現水相結合的方向性，構筑了二維單層、三維金剛石型以及立方型等超分子有機框架(SOF)結構9,10。他們系統性地研究了SOF體系對客體的富集效應，將SOF結構應用于負載抗腫瘤藥物，為后續進一步開展藥物輸送技術研究確立了新的自組裝策略。形成了具有“中國標簽”的功能性組裝體結構：超分子有機框架結構。

2.2 建立了調控組裝的新概念、新方法

組裝方法是分子組裝科學研究的核心之一。重大研究計劃提出并發展了多個新型組裝策略，產生了重要影響。例如：

(1) 張希課題組提出了超兩親分子的新概念，構建了一系列新型的組裝基元，為可控組裝開拓了新途徑。同時，針對超分子聚合物面臨的自發組裝過程不易調控、兩種單體需具有相似的溶解性及嚴格相等的摩爾比等挑戰，他們又將超分子化學與界面聚合相結合，通過超分子單體在界面上的聚合，使超分子聚合物的制備從均相溶液轉移至液-液界面，建立了超分子界面聚合新方法11,12。超分子界面聚合方法的建立進一步豐富了超分子聚合的方法學，為可控制備超分子聚合物材料提供了新的契機。

(2) 受細胞結構啟發，劉冬生課題組提出了“框架誘導自組裝”這一普適性自組裝新策略，實現了不同形狀、尺寸單分散的組裝體的高效制備13。他們高效制備了多種DNA-疏水樹狀高分子嵌段共聚物，將其通過DNA的精確互補配對定位到利用DNA納米技術編織的納米級框架上，再進一步誘導其他兩親分子按照疏水樹狀高分子勾勒出的空間輪廓進行組裝，從而獲得形狀、尺寸可設計的囊泡結構。框架誘導組裝研究不僅拓展了分子自組裝的手段，為研究納米組裝結構的尺寸、形狀效應提供方法學基礎，同時還為了解自然界細胞形狀的形成與調控機制提供了實驗基礎。

(3) 田中群課題組在國際上首次系統地提出用于調控和加速分子組裝過程的“催組裝”新概念，界定了其科學內涵并探索其研究新范式14,15。他們組織了包括實驗、理論和表征三方面的多單位跨學科隊伍，對催組裝新概念和研究新范式進行了系統的探索。在實驗研究方面，利用有機合成、高分辨核磁、DFT計算等手段對一些已知體系進行了系統深入研究，獲得其關鍵的組裝動力學參數，詳細描述其催組裝機理，初步破解了一些多組分體系組裝過程的“黑箱”；在理論方面，與徐昕課題組合作，利用新的密度泛函方法極大地提高了弱鍵相互作用的計算精度，進一步發展了密度泛函方法和分子動力學模擬結合的方法，為破解組裝過程的“黑箱”提供了理論支持；在表征方法方面，針對組裝過程的多位點弱鍵相互作用的協同特點和難點，發展了微流控核磁等實時原位高分辨的表征方法，初步建立了催組裝研究的新范式。

(4) 在基元設計與方法調控的基礎上，實現了從手性小分子、超分子一直到納米材料等多級次的可控自組裝過程。劉鳴華課題組合成了以組氨酸為頭基的Bola型分子，通過控制其頭基的電性狀態，成功制備了長度達到數百微米甚至毫米級的自組裝納米管結構，并進一步通過類似于繅絲的方法，將溶液中分散的自組裝納米管仿成絲。該自組裝納米管絲具有優良的力學性能，其拉伸強度可以媲美常見的商品化高分子材料，如聚苯乙烯、ABS合成樹脂等16。

(5) 王訓課題組首次提出了亞納米尺度材料的概念，成功合成了直徑在亞納米尺度(sub-1 nm)、長度在微米量級的GdOOH納米線17。基于該無機納米線與直線型高分子相似的維度特征，他們利用高分子材料加工中廣為使用的電紡絲技術組裝加工了GdOOH納米線，成功調控了其組裝過程，在不添加任何高分子輔助劑的條件下，電紡出了表面光滑、直徑均勻可控的纖維材料，為無機納米組裝材料的實際應用帶來新的契機。

2.3 實現組裝體多功能集成和精準調控

實現特異性的功能是自組裝研究的重要驅動力，也是自組裝項目的目標之一。對于不同的實際生產需求，如催化、能源以及光電等，多級次的自組裝體系因其靈活的可設計性與可控性，在眾多領域都獲得了普遍的關注并實現了重大的突破。

(1) 受自然界光合作用系統結構和功能的啟發，吳驪珠課題組通過組裝基元和組裝方式的設計，模擬光合作用中心高度有序的結構和精確介導的作用機制，率先利用可控分子組裝增強電子、質子和能量遷移，在國際上率先突破了鐵氫化酶模擬配合物穩定性差、催化效率低的瓶頸，實現了太陽光驅動鐵氫化酶模擬物的水相高效產氫；通過模擬光合作用系統PSI氫化酶的工作環境，形成結構和功能集成的完美系統，再現了自然界氫化酶的高效產氫；通過可控組裝實現了高效、快速、持續的電子注入，原位制備了多個高效、穩定、廉價的人工光合產氫體系，將國際上最高產氫催化轉換數TON提升到1600萬18，創造了產氫催化轉換數的世界紀錄，大幅提升人工光合作用的性能。

(2) 唐智勇課題組及其合作者提出用MOFs作為選擇性加氫反應的調控器，巧妙地設計和精準構筑了自組裝三明治結構MIL-101@Pt@MIL-101催化劑。相對于單一鉑納米粒子和負載型催化劑，三明治結構催化劑可以顯著提高肉桂醇的選擇性(～95.6%)，同時可實現底物肉桂醛的高轉化率(～99.8%)，而且也展現了很好的催化穩定性19。

(3) 王江云課題組結合密碼子擴展方法編碼組裝得到的光敏蛋白質，能夠成功模擬天然光合作用系統吸收光能，催化二氧化碳還原的功能。通過在熒光蛋白中插入含二苯甲酮基團的非天然氨基酸，對熒光蛋白的發色團進行改性，優化熒光蛋白光化學性質，并延長其受激發后所生成的還原性中間態的壽命，降低了其還原電勢。在獲得該光敏蛋白后，他們進一步應用自組裝方法在PSP蛋白表面特定位點裝配了一種小分子CO2電化學還原催化劑三聯吡啶鎳配合物。這種雜合蛋白質具有在光照條件下還原二氧化碳生成一氧化碳的活性，光量子產率為2.6%，高于大部分已報道的CO2仿生光還原催化劑，為應用自組裝方法構建光驅動二氧化碳還原催化體系提供了新思路20。

(4) 丁寶全課題組及其合作者在藥物遞送方面，首次將自組裝的分子機器用于哺乳動物的活體治療，根據腫瘤新生血管的病理生理特性，設計了可控開啟的自組裝DNA分子機器作為運載系統。該系統可組裝運載凝血酶，能在腫瘤血管-血液界面發生特異性相互作用，其共組裝的核酸適配體序列識別腫瘤內皮表面特異性抗原核仁素后，造成結構的響應性形變開啟，暴露凝血酶從而實現腫瘤血管部位的原位凝血效果。活體實驗表明，裝載凝血酶的分子機器在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌及原發性肺癌的小鼠體系都實現了良好的抗腫瘤效果，并且在治療使用劑量下沒有引起免疫反應或造成健康臟器的血栓，是一種安全有效的抗腫瘤體系21。

(5) 顏德岳課題組提出了構建兩親性“藥-藥綴合物”納米自輸送系統的新思想22。利用生物可降解的酯鍵將親水性抗腫瘤藥物伊立替康(Ir)和疏水性抗腫瘤藥物苯丁酸氮芥(Cb)偶聯形成兩親性藥-藥綴合物(Ir-Cb ADDC)，Ir-Cb ADDC在水中能自組裝形成納米粒子。與游離的小分子抗腫瘤藥物(Ir或Cb)相比，Ir-Cb ADDC納米粒子具有較長的血液循環時間，更容易被細胞攝入，可通過EPR效應實現在腫瘤病灶部位富集。

(6) 張希課題組和王樹課題組合作，提出了一種“超分子化療”的新策略，通過控制細胞毒性隱藏與重現，改善了模型抗癌分子的藥效，以解決常見藥物溶解性差、毒副作用大等問題23,24。王樹課題組及其合作者針對腫瘤自身特殊的結構特征提出了腫瘤微環境響應的藥物分子細胞內原位組裝的超分子化療新思路。他們設計、合成了一種新型共價連接π共軛寡聚分子與巰基的紫杉醇體系，通過細胞內選擇性的原位自組裝技術提高了紫杉醇療效，降低毒性并克服了耐藥性，獲得了較好的抗癌效果。

本重大研究計劃通過頂層設計和凝練目標，匯聚了我國超分子組裝研究隊伍，通過項目倒逼不同背景專家協同創新，并通過提倡建設性批評的年度匯報活動促進學術交流與爭鳴，實現了化學與數理、生命等學科交叉融合，形成一批跨學科跨地域的創新研究團隊，極大地推動了我國分子組裝領域專門人才的培養。重大研究計劃執行期間，5名項目承擔者當選中國科學院化學部院士，其他項目承擔人獲得長江學者獎勵教授12人次，杰出青年基金獲得者26人次，優秀青年基金獲得者34人次，青年拔尖人才14人次，萬人計劃學者12人次。特別值得一提的是，自本重大研究計劃執行以來，已有7支研究團隊獲得了教育部創新研究群體，成為我國分子組裝研究隊伍中極富創造力的學術群體。

3 結語

本重大研究計劃充分發揮化學、數理、材料、生命等多學科交叉合作的優勢，從理論和實驗源頭創新，圍繞“可控自組裝體系及其功能化”中“可控”這一關鍵內容進行合理的項目布局并展開深入研究。系統性開拓認識多種新型弱相互作用力，發展多種具有“中國標簽”的新組裝基元，建立類似于有機“人名反應”的組裝新方法，以理論研究和表征技術為支撐，深入揭示自組裝過程的本質和規律，實現了多組分、多層次組裝體的功能。這些研究工作較好契合了國際上分子組裝和功能材料領域發展的新方向和趨勢，全面展現了多級組裝的優勢，詮釋了可控組裝理念在催化、光電和生物功能材料研究中的重要貢獻，促進了化學、數理、生物、材料基礎研究與分子組裝的緊密銜接，構建了一批有重要科學意義和潛在實用價值的分子組裝體系，系統地實現從跟隨到原創的跨越式發展，基本實現與國際同步，部分方向上處于國際領先水平，全面推動了我國化學自組裝研究走向國際舞臺的中心。