初始Ⅳ期乳腺癌預后因素分析

（中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科，沈陽 110001）

乳腺癌是威脅女性健康的常見惡性腫瘤之一，發病率居全世界女性惡性腫瘤第一位［1］。乳腺癌一旦發生遠處轉移便不可治愈，我國乳腺癌死亡率居女性惡性腫瘤第二位［2］，嚴重威脅女性的健康。初始Ⅳ期乳腺癌約占晚期乳腺癌5%～9%［3］。相關研究［4］表明初始Ⅳ期乳腺癌患者中位生存期（mediansurvival time，MST）2.91年（0.11～11.76年），比晚期轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者［2.28年（0.02～10.55年）］長，因此可能具有更好預后。目前，初始Ⅳ期乳腺癌人群以全身綜合治療為主，患者能否從切除原發病治療中獲益尚存爭議。一項來自土耳其的MF07-01前瞻性研究［5］結果顯示激素受體（hormone receptor，HR）陽性、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor recptor-2，HER2）無擴增型、單純骨轉移和年齡＜55歲的患者，更容易從先局部手術治療再綜合治療中獲益。而一項來自美國波士頓的TBCRC013的前瞻性研究［6］表明，在全身治療有效的狀況下，行乳腺癌原發病灶切除也許并不能提高晚期乳腺癌患者的預后。如何綜合評估患者預后因素，針對初始Ⅳ期乳腺癌患者制訂個體化綜合治療策略，仍是目前急需解決的醫學難題。

對影響初始Ⅳ期乳腺癌預后的因素的研究多數以臨床病理特征來判定患者的預后，但臨床預后指標在初始Ⅳ期乳腺癌中的地位尚存爭論。WU等［7］分析了遠處轉移是影響預后不利的獨立因素，其中肝轉移和腦轉移是影響總生存期（overall survival，OS）的獨立不良預后因素。LEONE等［8］研究表明在任何內臟受累患者中，轉移器官的數量是初始Ⅳ期乳腺癌的預后因素。BERTAUT 等［9］證實了HR陽性的患者生存率比HR陰性患者高。OGIYA 等［10］研究表明初始Ⅳ期乳腺癌年輕患者（＜40歲）治療有效時間更長，因為可能存在與年齡相關的基因組或生物學差異。綜合各項研究可見，年齡、內臟轉移、分子分型、手術狀態等因素可能與預后相關，但多數回顧性研究集中于分析單因素對患者預后的影響，現有多因素影響患者預后的研究尚不全面。利用多因素變量建立初始Ⅳ期乳腺癌的預后模型的諸多嘗試結果并不令人滿意。LIN等［11］針對原發灶手術對初始Ⅳ期乳腺癌患者的預后研究建立了Fine-Gray競爭風險模型，該模型僅包含轉移部位分類的參數，無法準確進行預測。而一項針對驗證亞洲現有初始Ⅳ期乳腺癌預測模型的研究表明［12］，現有預測模型的區分性能不高，無法準確、直觀預測。

列線圖是應用已知的預后因素構建的圖形計算模型，用一組平行的線段展示多個獨立變量之間函數關系，可產生臨床事件的數值概率［13］。列線圖是能直觀地將預測結果以圖表形式展現的數學模型，具有較強優勢。列線圖在預測乳腺癌復發和遠處轉移方面已被廣泛應用，且具有明顯優勢［14］。本研究分析影響初始Ⅳ期乳腺癌預后的危險因素，構建直觀、簡潔、易普及的列線圖預后模型來量化初始Ⅳ期乳腺癌患者的生存率，旨在為初始Ⅳ期乳腺癌個體化治療策略的制定提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2003年1月1日至2019年1月1日于中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科就診的216例初始診斷為Ⅳ期乳腺癌患者臨床資料。通過查閱患者電子病歷系統（HIS系統）、紙質病史記錄及患者隨訪表，確認患者門診及住院治療情況，并于2018年1月1日始每6個月進行1次電話隨訪，末次隨訪時間為2019年8月31日。

納入標準：（1）初始診斷為Ⅳ期乳腺癌患者；（2）穿刺或術后病理證實為浸潤性乳腺癌；（3）影像學或體檢首次確診同時遠處轉移（cM1）和（或）組織學證實超過0.2 mm的轉移灶（pM1）；（4）美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology，ECOG）體能狀況評分［15］≤2分；（5）預計生存期≥3個月。排除標準：（1）首次診斷時患有≥2種原發惡性腫瘤；（2）乳腺癌診斷前合并有其他惡性腫瘤；（3）臨床病理資料（一般資料、臨床病理特征等）不全；（4）隨訪信息（生存狀態、死亡時間及原因、失訪情況及時間）不完整；（5）存在嚴重的、不能控制的系統性疾病。最終204例患者納入本研究。

1.2 研究方法

患者臨床和病理特征數據來自于中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科數據庫。收集患者姓名、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、ECOG體能狀況評分、診斷時月經狀態、組織學分級，雌激素受體（estrogen receptor，ER），孕激素受體（progesterone receptor，PR），HER2，分子分型、原發腫瘤T分期、區域淋巴結N分期（臨床分期）、有無內臟轉移、內臟轉移部位數量、是否接受乳腺手術及全身治療情況。

通過病理活檢或手術確定原發灶病理診斷，通過超聲或CT引導下穿刺活檢或影像學檢查確定疾病轉移以及轉移部位和數目。OS定義為初始Ⅳ期診斷日期至因疾病進展或任何原因引起死亡的時間間隔，未死亡患者的截點為末次隨訪日期。HR陽性［16］：ER或PR≥1%。HER2陽性［17］：標準免疫組織化學檢測HER2為“3+”；標準免疫組織化學檢測HER2為“2+”時，需進一步完善FISH檢測，根據2013版ASCO/CAP標 準［18］，HER2/CEP17≥2.0或HER2基因拷貝數≥6時HER2陽性。依據HR及HER2，分子分型分類為HR+HER2-；HR+HER2+；HR-HER2-；HRHER2+。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件處理數據，計數資料以百分率（%）表示；臨床病理特征與預后相關性分析采用Pearsonχ2檢驗及Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；利用Cox風險比例回歸模型分析OS的影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

采用The R Project for Statistical Computing 3.6.2軟件進行列線圖模型建立及驗證，調用survival and rms程序包。將Cox風險比例回歸模型多因素分析所得的獨立預后因素納入列線圖中［19］，列線圖中患者的存活概率通過將因素得分相加來假設，得分越高代表生存率越高。采用1 000次Bootstrap自抽樣法進行內部驗證及校準，用一致性系數（Harrell’s concordance index，C-index）衡量本模型的預測精準程度［20］。C-index：0.5～0.7，準確度較低；0.7～0.9，準確度較良好；0.9，準確度高，C-index的95%置信區間用于量化歧視，范圍從0～1（＜0.5，絕對不一致；0.5，機會均等；1，最好的一致性）。使用校正曲線比較1年、3年和5年的實際生存概率和預測生存概率，校正曲線越靠近對角線，預測模型的符合度越高。

2 結果

2.1 初始Ⅳ期乳腺癌患者的一般資料及臨床病理特征

截至2019年8月31日隨訪結束，中位隨訪時間34個月（4～171個月），患者中位年齡52歲（27～76歲），共發生OS事件147例（72.1%），1年、3年、5年OS分別為81.4%、51.5%、41.2%。

204例患者中39例患者BMI缺失（19.1%）；其中只行原發灶局部手術患者89例（43.6%），只行遠處轉移病灶手術患者3例（1.5%），行原發灶及遠處轉移病灶手術患者6例（2.9%），見表1。

2.2 影響初始Ⅳ期乳腺癌患者OS的因素

采用Kaplan-Meier法進行OS生存分析，結果顯示，是否接受手術（P=0.000 2）、分子分型（P=0.021 7）、有無內臟轉移（P=0.000 65）與初始Ⅳ期乳腺癌患者OS有關。Kaplan-Meier曲線顯示接受手術患者預后好于未接受手術患者，見圖1；分子分型為HR+HER2-患者預后最好；HR-HER2-患者預后最差，見圖2；無內臟轉移患者預后明顯好于有內臟轉移患者，見圖3。

表1 初始Ⅳ期乳腺癌患者一般資料及臨床病理特征Tab.1 General data and clinicopathological characteristics of patients with initial stage Ⅳ breast cancer

（續表）

圖1 手術對初始Ⅳ期乳腺癌患者預后OS影響Fig.1 Effect of surgery on overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

圖2 分子分型對初始Ⅳ期乳腺癌患者預后OS影響Fig.2 Effect of molecular typing on overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

2.3 Cox回歸分析初始Ⅳ期乳腺癌患者的預后影響因素

單因素分析結果顯示，患者是否接受乳腺局部手術（P＜0.001）、ECOG評分（P=0.038）、ER狀態（P=0.002）、分子分型（P=0.015）、有無骨轉移（P=0.013）、有無內臟轉移（P=0.001）、內臟轉移部位數目（P=0.024）與初始Ⅳ期乳腺癌患者OS有關（P＜0.05）。本研究回顧性收集患者信息時，有87例（42.6%）患者組織學分級缺失，且考慮ER狀態與分子分型會產生交互作用，避免影響列線圖預后模型的準確性及實用性，所以多因素分析時不納入組織學分級及ER狀態。多因素分析結果顯示，是否接受手術（P=0.001）、分子分型（P=0.009）及內臟轉移（P=0.019）是影響OS的獨立因素，見表2。

2.4 建立OS列線圖預后模型

將多因素分析所得的影響預后因素（有無內臟轉移、分子分型、是否接受手術）帶入列線圖預后模型。根據列線圖模型得到積分、總分及1年、3年、5年總生存概率。建立預測初始Ⅳ期乳腺癌患者預后的列線圖模型，見圖4。1年、3年、5年預測值輸出變量的范圍分別為（0.9，0.4）、（0.7，0.1）、（0.6，0.1），總分值越小表示患者總生存概率越大。

圖3 內臟轉移對初始Ⅳ期乳腺癌患者預后OS影響Fig.3 Effect of visceral metastasis on overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

圖4 預測初始Ⅳ期乳腺癌患者預后的列線圖模型Fig.4 Nomogram model for predicting prognosis in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

表2 影響初始Ⅳ期乳腺癌患者OS的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of overall survival in patients with initial stage Ⅳ breast cancer

該列線圖模型經1 000次 Bootstrap自抽樣內部驗證，內部驗證后的C-index為0.671（95%CI：0.647～0.695，P＜0.001），列線圖模型分辨度良好。根據比較Cox風險比例模型計算出1年、3年5年預測生存概率和實際生存概率，分別繪制校正曲線，校正曲線與對角線貼合度較高，說明該預測模型與實際情況的符合度較高，見圖5～7。繪制時間依賴性受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線［21］，ROC曲線下面積（area under curve，AUC）0.5～0.7，模型效果較低；0.7～0.85，模型效果較好；0.85～0.95，模型效果好［22］。以隨訪時間為x軸，以AUC為y軸，可見該模型AUC=［0.7，0.8］，說明該預測模型真實性較高，見圖8。

圖5 患者1年OS的列線圖預測的校準曲線Fig.5 Calibration curve of nomogram prediction for 1-year overall survival

圖6 患者3年OS的列線圖預測的校準曲線Fig.6 Calibration curve of nomogram prediction for 3-year overall survival

圖7 患者5年OS的列線圖預測的校準曲線Fig.7 Calibration curve of nomogram prediction for 5-year overall survival

2.5 列線圖模型的臨床應用

圖8 列線圖模型的時間依賴性ROC曲線Fig.8 Time-dependent receiver operating characteristic curve of the nomogram model

圖9 列線圖模型的DCA曲線Fig.9 DCA curve of the nomogram model

采用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）來評估列線圖對患者OS的預測作用，見圖9。準確判斷臨床和組織學特征對初始Ⅳ期乳腺癌患者預后的影響對于臨床決策有著很重要的作用［23］。相對于患者均無相關獨立因素影響（用None代表，即水平線）和均有相關獨立因素影響（用All代表，即斜線），采用本列線圖進行決策的凈獲益更高。尤其在＜25%閾值概率區間，利用這一預測模型對于評估初始Ⅳ期乳腺癌患者預后具有較高應用價值。

根據列線圖模型可知HR+HER2-為0分，HRHER2-為100 分，手術為0分，未手術為75分，無內臟轉移為0分，有內臟轉移為55分。根據是否接受手術、有無內臟轉移、分子分型狀態排列組合所對應的總分值，總分值的中位數為92.5，總分值＞92.5時為高危組，共92例（45.1%）；總分值＜92.5時為低危組，共112例（54.9%）。采用Kaplan-Meier法對低危組和高危組進行OS生存分析結果顯示，該模型準確性和實用性較高（P=0.006 5），見圖10。

3 討論

圖10 低危組和高危組對OS的影響Fig.10 Effects of low-risk and high-risk groups on overall survival

晚期乳腺癌的治療目的是緩解癥狀，提高患者生存質量，治療原則應該是以最小的毒性獲得最大的生存獲益。由于不同的個體腫瘤存在異質性，臨床病理特征及腫瘤負荷相同的患者采用同類治療方案，其預后會有顯著不同。因此單個臨床病理因素難以預測患者的預后，需要對患者進行綜合評估，制定包含多個預測因素的預后模型來預測患者死亡風險，有利于實施個體化治療。本研究納入204例初始Ⅳ期乳腺癌患者，對影響患者預后的臨床病理因素及治療因素進行了生存分析，單因素分析結果顯示ECOG評分、ER狀態、分子分型、有無骨轉移、有無內臟轉移，內臟轉移部位數目以及是否接受乳腺局部手術與初始Ⅳ期乳腺癌患者OS有關。多因素分析結果顯示有無乳腺局部手術、分子分型、有無內臟轉移是影響患者預后的獨立因素。因此，依靠單個臨床病理因素難以預測初始Ⅳ期乳腺癌患者的預后，臨床病理因素對患者預后的影響是綜合因素所致，在臨床決策中需要綜合分析、全面評估腫瘤負荷和分子分型及局部治療等因素。

既往有關分子分型影響初始Ⅳ期乳腺癌患者預后的研究，多傾向于明確HR狀態與HER2狀態分別的影響，以及HER2+患者應用靶向藥后對預后的影響［9］。而本研究通過將患者詳細分類，分析了4種分子分型對患者預后影響，其中HR+HER2-患者預后最好，HR-HER2-患者預后最差。有關內臟轉移對患者預后的影響［7-8］，本研究與既往研究結果一致，表明遠處轉移是影響初始Ⅳ期乳腺癌的獨立且不利因素，且轉移器官的數量也是影響預后的因素。目前初始Ⅳ期乳腺癌人群以全身綜合治療為主，各大國際指南缺乏原發病灶手術在這部分人群的明確推薦。本研究回顧性分析結果顯示乳腺局部手術治療只是影響預后的因素之一。原發灶手術主要目的在于減輕腫瘤負荷，在未獲得前瞻性生存獲益證據及相關指南出臺前，初始Ⅳ期乳腺癌患者乳腺局部手術應該慎重考慮。

現有利用多因素變量所建立的大量初始Ⅳ期乳腺癌預后模型存在區分性能低，無法準確直觀地進行預測等缺陷，其結果并不滿意［24］。盡管一些臨床病理和組織學特征對初始Ⅳ期乳腺癌患者預后的影響在臨床治療中取得一些共識，但尚無公認診斷指南明確指出。就我國而言，檢測標準、行業規范以及專家共識仍存在大量爭議，針對我國患者的數據也很少。列線圖已被成功地用于至少十年來預測基于臨床和實驗室數據組合的臨床結果。與傳統的分類預測變量比較，列線圖以簡單的圖形方式顯示了影響患者預后的因素，使臨床醫生和患者直觀了解臨床病理特征及其在預后的影響，并且在給定一組已知協變量的情況下，可以直接計算患者生存率，能更真實地反映疾病發展過程。本研究構造了包括手術狀態、分子分型和內臟轉移的列線圖。通過C-index、校正曲線及時間依賴性ROC曲線驗證了列線圖的準確性及穩定性，DCA曲線及危險因素對OS生存分析證明該列線圖具有較高臨床應用價值。根據列線圖可知，HR+、無內臟轉移且接受手術患者預后較好；分子分型為HR-HER2-、有內臟轉移、未接受手術患者預后最差。統一綜合化的預后標準是為初始Ⅳ期乳腺癌患者提供獲益更高的系統治療方案選擇的關鍵，而系統治療前采取局部手術治療是否能提高患者預后尚無定論。本研究認為，在明確患者分子分型及有無內臟轉移的情況下，患者接受手術較不接受手術會有更好的預后。

當前的研究有一些局限性。本研究為單中心回顧性研究，納入的樣本數量有限，且隨訪時間較長，存在患者臨床信息和隨訪信息不完善等情況，其中少數患者初診有腦轉移，患者手術信息及患者治療具體情況缺失較多，可能對結果造成一定影響，因此仍需進行大樣本、多中心的外部驗證，并從多方面多角度進一步探討初始Ⅳ期乳腺癌預后的因素。

綜上所述，是否接受乳腺局部手術、分子分型和有無內臟轉移是影響初始Ⅳ期乳腺癌患者預后的臨床病理因素；利用本研究所建立的列線圖可預測初始Ⅳ期乳腺癌患者預后，能夠為患者制定個體化治療策略提供幫助。