JNK信號通路在疾病方面的研究進展

杜易潤，張洋

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱)

0 引言

c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路是MAPK通路的一重要分支，主要是將信息由細胞表面傳導細胞內，對細胞周期、生殖、凋亡和細胞應激等多種生理、病理過程中起重要作用。JNK信號通路由JNK1、JNK2、JNK3基因編碼組成，其表達組織基本不同，其中JNK1、JNK2在機體內多組織中表達，JNK3在腦、心臟、睪丸等組織中表達。研究發現，JNK內蛋白的表達對細胞凋亡有直接聯系，臨床可通過調控細胞應激反應時胞內JNK信號通路相關酶來控制JNK蛋白的表達，進而進行對由細胞凋亡引起的疾病的預防及治療。本文將近年來對JNK信號通路在臨床疾病的研究展開綜述如下。

1 JNK信號通路對消化系統疾病的調控

1.1 胃癌

劉邵群[1]等通過對五組胃癌細胞的研究發現，SP600125+奧沙利鉑+卡培他濱組胃癌細胞中caspasr-3、caspasr-9、Bax蛋白水平較其他組顯著增高，Bcl-2含量顯著降低，且pJNK1和pJNK2明顯降低，由此可推斷SP600125+奧沙利鉑+卡培他濱可通過抑制JNK通路的活化來促進胃癌細胞的凋亡，且同時可通過JNK信號通路的磷酸化也參與促進胃癌細胞凋亡的過程。張宇瓊2等通過研究發現BGC-BARF1細胞較對照組c-JNK、JNK蛋白的磷酸化水平及Bcl-2水平顯著升高，且使用SP600125處理后BGC-BARF1細胞中的c-JNK、JNK蛋白的磷酸化水平及Bcl-2水平都會降低，由此推斷發現BARF1可通過激活JNK和c-JNK信號通路促進Bcl-2基因表達增高，進而調控胃癌細胞的凋亡。

1.2 食管癌

鐘方明[3]等發現實驗組中JNK信號通路下游Bax、Bak、cleaved、Caspase-9蛋白的含量較對照組明顯升高，證明重樓皂苷可加速食管癌細胞的凋亡。同時重樓皂苷亦可通過降低食管癌細胞的糖酵解來抑制腫瘤細胞的增殖。陳志斌[4]等發現轉染DKK1siRNA后實驗組較陰性對照組中食管癌細胞中DKK1和ALDH1A1mRNA表達降低，且其上游c-JNK/JNK的磷酸化水平明顯降低，故實驗者認為食管癌細胞中DKK1siRNA可抑制DKK1蛋白的表達，勇士通過抑制JNK及c-Jun磷酸化，進一步抑制下游ALDH1A1基因和蛋白的表達，從而抑制食管癌侵襲、轉移。

1.3 肝癌

蔡沈陽[5]等通過小鼠實驗發現使用JNK阻斷劑阻斷JNK信號通路肝癌組織中的PGE2的表達及CD4+CD25+調節性T細胞顯著下降，推斷通過阻斷JNK信號通路可降低肝癌組織中CD4+CD25+調節性T細胞的表達，以抑制肝癌細胞的生長繁殖。Wang Aili[6]等發現大黃酸通過調節肝癌細胞中ROS水平，再由ROS激活JNK信號通路，進一步誘導caspase-3蛋白激活，以此促進肝癌細胞的凋亡。

1.4 結直腸癌

Hiraishi[7]等通過實驗發現使用植物乳桿菌菌株06CC2提取物處理結腸癌細胞06CC2后通過內質網的應激性激活JNK/p38MAPK通路，介導Bim蛋白其RNA的含量明顯升高，抗凋亡因子Bcl-2蛋白其RNA明顯減少，誘導腫瘤細胞的凋亡。Meng Haining[8]等通過實驗發現下調NEDD9可抑制結直腸癌細胞遷徙和侵襲能力，同時可抑制JNK的表達及EMT

水平，由此推斷可通過下調NEDD9水平調節JNK及ETM水平，抑制腫瘤細胞的轉移能力。

1.5 肝纖維化

Zhang Yonghong[9]等通過實驗發現模型組與正常組相較，CCl4誘導了肝組織中JNK的磷酸化，而治療組小鼠經商路抗病毒蛋白治療，明顯降低了JNK的磷酸化，由此證明商路抗病毒蛋白可抑制肝組織中JNK的磷酸化；同時使用高濃度葡萄糖處理的HSC細胞，發現可增加HSC細胞的活力，而經商路抗病毒蛋白處理后降低了HSC細胞活性，由此推斷JNK抑制由葡萄糖誘導的HSC活化和抗纖維有關。另有研究[10]發現通過CCl4誘導肝纖維化的小鼠肝組織JNK的活化水平較高，且可促進Smad3的磷酸化，通過p-Smad3可刺激HSC增殖，誘導ECM沉積。柚皮苷可抑制JNK來阻止Smad3的磷酸化，從而抑制了ECM的沉積，達到預防肝纖維化的目的。

1.6 脂肪肝

張梅[11]等通過大鼠實驗發現模型組鼠肝組織中的p-JNK蛋白和JNK1蛋白的含量顯著高于對照組，而加入利拉魯肽的大鼠肝組織中p-JNK蛋白和JNK1蛋白的水平低于模型組，故推斷利拉魯肽通過可能抑制了JNK信號通路的活性及JNK的磷酸化，通過負調節作用使p-IRS1降低，提高胰島素的敏感性，降低脂肪組織的儲存，進而起到對肝臟的保護作用。

1.7 藥物性肝損傷

王茜[12]等通過對大鼠肝組織的實驗發現模型組大鼠肝組織中JNK2mRNA和p-JNK2蛋白的水平較正常組顯著升高，較模型組JNK2mRNA顯著下降，且解毒護肝方組大鼠和陽性組大鼠肝功能指標較模型組顯著降低，本研究表明解毒護肝方可抑制JNK2活性來保護肝功能。另有研究[13]發現使用右美托嘧定處理對乙酰氨基酚引起的肝毒性細胞可通過降低MAP2K4/JNK/c-Jun信號通路的活化，來降低肝臟中隨過氧化酶和促炎細胞因子的水平，進而達到保護肝臟的作用。

1.8 肝炎

LI W[14]等通過體內外實驗中發現在TLR4基因是參加藥物性肝炎的重要是基因之一，同時發現無論在體內還是體外TLR4基因可以直接激活JNK信號通路，分泌促炎細胞因子，而誘導炎癥因子的分泌及巨噬細胞的浸潤，進而出現肝炎，為臨床提供預防和治療方案。有研究[15]發現在抑制JNK信號通路磷酸化后AP1M1的表達水平也隨之下降，由此推斷乙型肝炎病毒可能通過對JNK信號通路的調節介導AP1M1的表達，進而對肝癌細胞增殖的進行調控，通過對JNK信號通路的調控進而控制HBV陽性肝癌細胞的增殖。

1.9 肝缺血再灌注損傷

褚薇薇[16]研究發現肝缺血再灌注后肝內細胞中miR-92a表達水平升高，抑制JNK1及MMK4的表達，臨床可以通過對miR-92a靶點的控制降低JNK1、MMK4表達含量，進而減輕缺血再灌注對肝造成的傷害。

2 JNK信號通路對神經系統疾病的調控

2.1 帕金森

金蓉蓉[17]通過模型組大鼠與空白組大鼠旋轉圈數的對比證明造模成功，對比發現14、28天治療組大鼠旋轉圈數均少于模型組，且14、28天治療組大鼠黑質區TH的表達有所增加，且黑質內p-JNK和Caspsae-3的表達有所減少，但僅在28天治療組中黑質內p-JNK和Caspsae-3的表達明顯下降，即推斷補陽還五湯可抑制JNK通路的活性，減少黑質神經元凋亡，以控制病情發展

3 JNK信號通路對呼吸系統疾病的調控

3.1 肺癌

賈瑞婧[18]通過使用不同濃度的阿司匹林對PC細胞進行處理，發現隨著濃度的增加細胞中JNK的表達也隨之增加，同時推論阿司匹林可能通過JNK信號通路的活化加速PC細胞的凋亡進而控制肺癌細胞的增長。王儉[19]等通過對肺癌細胞株A549細胞進行miR23a轉染，發現轉染組中miR23a、p-JNK和Caspase-3的含量均高于陰性組，且細胞的增殖和擴散能力較陰性組弱，說明miR23a通過JNK信號通路促進細胞凋亡蛋白Caspase-3表達，以達到促進肺癌細胞凋亡的目的。

4 JNK信號通路對血液循環系統疾病的調控

4.1 心肌缺血再灌注傷

Yang Z-H[20]等通過實驗發現在UTI組中大鼠JNKmRNA、p38MAPKmRNA水平均低于模型UTI+SP600125組、UTI+SB203580組，JNK和p38MAPK的表達和TNF-α呈正相關性，UTI+SP600125組和UTI+SB203580組中SOD的水平高于UTI組，由此推斷UTI可以通過下調p38MAPK和JNK的表達抑制炎癥因子的表達，提高SOD的清除能力，從而改善MIRI。

4.2 糖尿病心肌病

易登良[21]等通過實驗發現DCM+NaHS組大鼠心臟組織的細胞較對照組其心肌細胞肥大和膠原排序紊亂明顯得到改善，DCM大鼠無論無論有無添加硫氫化鈉其p-JNK的水平明顯高于正常大鼠，且在DCM+NaHS組大鼠心組織中Bcl-2蛋白水平較對照組明顯增加，故推斷認為硫氫化鈉可以降低糖尿病心肌病心肌細胞中的JNK的含量，減少細胞凋亡，同時改善心臟功能。

4.3 心房顫動

Jiajie Yan[22]等研究發現老年房顫與JNK由關，實驗研究發現隨著年齡的增長心臟細胞中JNK的激活增強，且心房中C×43蛋白減少。JNK通過增強c-jun蛋白與C×43啟動子的結合來調節C×43基因啟動子的活性，隨著C×43的減少心房細胞之間偶聯隨之被破壞，致使心肌細胞傳導受影響。相對在使用JNK抑制劑后發現通過對JNK的抑制完全逆轉了年齡相關的CX43降低和房顫傾向，從這兩方面推斷JNK抑制劑是一種可以逆轉C×43的含量改善心房傳導和減輕房顫的新型治療方法。

5 JNK信號通路對內分泌系統疾病的調控

馬歡[23]等實驗發現糖通飲可降低2型糖尿病大鼠血清中TG、TC、FFA的水平，同時實驗組大鼠血清中SOD水平明顯高于模型組，MDA水平則明顯下降，且實驗還發現糖通飲可降低大鼠胰腺組織中JNK1mRNA，同時升高PDX-1的含量水平，證明糖通飲可抑制JNK信號通路的激活，增強抗氧化能力，改善胰島素抵抗，保護胰腺組織。

6 JNK信號通路對泌尿系統疾病的調控

6.1 糖尿病腎病

Zhang Yu-Han[24]等研究發現前列腺素減輕了糖尿病腎病大鼠腎組織的損傷，同時減弱大鼠腎組織中Bim、Bax、caspase-3含量是水平，且在體外驗證前列腺素可以抑制了JNK/Bim通路的活性，且其呈正相關性，由此推斷前列腺素通過抑制JNK/Bim信號通路以控制大鼠近端腎小管凋亡達到保護腎臟的作用。

6.2 腎纖維化

Ying Wang[25]等通過實驗發現對UUO小鼠腎細胞中TRPM4基因敲除或抑制其表達可抑制腎組織中TGF-β1基因的表達，進而抑制JNK信號通路，抑制腎組織的纖維化和炎癥。

6.3 腎缺血再灌注損傷

曹震國[26]等人通過對6組實驗大鼠，發現NaHS組 大 鼠 中 H2S、ERK、JNK、p-38MARK 和 Caspase3的水平較對照組顯著增高，故推斷出H2S通過降低p38MARK、JNK和ERP蛋白的表達來抑制Caspase3基因的表達以減少腎臟細胞凋亡的速度，緩解腎臟的病變的結論。

7 JNK信號通路對生殖系統疾病的調控

7.1 宮頸癌

賴銀璇[27]等研究發現柚皮素可抑制宮頸癌細胞的生長，同時腫瘤組織中ROS含量顯著增加，且顯著提升P-JNK和Bal-2的蛋白水平，當在宮頸癌細胞株中加入活性氧抑制劑NAC和p-JNK抑制劑時，發現可顯著抑制柚皮素所誘導產生的ROS、p-JNK和Bal-2的蛋白水平，柚皮素誘導的宮頸癌細胞凋亡同時受到抑制，由此推斷柚皮素通過誘導宮頸癌細胞產生ROS促進JNK信號通路的磷酸化，進一步誘導JNK下游的Bcl2通路激活，誘導細胞凋亡，抑制細胞遷徙。

7.2 卵巢癌

朱利紅[28]發現在卵巢癌細胞株中加入原薯蕷皂苷可誘導腫瘤細胞的凋亡和遷移，且腫瘤組織中p-p38/p38和p-JNK/JNK的水平同時增加，在加入p38和JNK通路抑制劑時，組織中誘導產生的p-p38和p-JNK水平減少，同時腫瘤細胞的增殖和遷移能力增加，由此推斷認為原薯蕷皂苷可激活JNK/p38信號通路誘導卵巢癌細胞株凋亡，抑制其遷移能力。

7.3 乳腺癌

董宏丹[29]通過實驗發現實驗組較模型組小鼠乳腺癌細胞中p53蛋白含量上升，而Bax蛋白的含量下降，且JNK1mRNA和AP-1mRNA表達水平下降，故推斷苦參堿可能調節乳腺癌細胞中JNK1/AP-1信號通路，由此控制凋亡蛋白Bax蛋白的表達及抑癌基因p53的蛋白表達，來誘導乳腺癌細胞的凋亡。陳檢發[30]通過對60例乳腺浸潤性導管癌患者癌細胞組織中相關性的研究，發現P-JNK和beclin1具有一定的相關性，在乳腺癌患者腫瘤組織中P-JNK和beclin1的表達受到限制，推斷認為激活JNK信號通路后可調控對beclin 1基因，加速乳腺癌細胞自噬及凋亡速度。

8 其他

8.1 青光眼

李忠梅[31]等研究發現在實驗組較模型組大鼠眼內壓、RGCs凋亡指數均降低，實驗組大鼠視網膜組織p-JNK、p-EPK和p-p38 MAPK蛋白較對照組顯著升高，但是較模型組顯著降低，由此推斷硫化氫可通過對JNK、EPK、p38信號通路以控制大鼠視網膜組織中RGCs細胞的凋亡情況，改善眼內壓，改善眼部病變。

9 小結

JNK信號通路是細胞內重要信號通路之一。近些年來，通過對JNK信號通路的深入研究，臨床上常見的疾病如腫瘤、肝臟系統疾病、心系疾病等中的細胞凋亡、組織中炎癥反應等多受到JNK信號通路的調控，這些研究成果可為治療臨床疾病提供分子靶點，為開發更多臨床藥物提供了依據，這些將為臨床應用開票更為廣闊的前景。但是仍有很多疾病在JNK信號通路的調控機制尚不明確，需要我們進一步的研究。