沙庫巴曲纈沙坦臨床應用前景

鄧小偉，蘇立

(重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)在全世界都有較高發病率和死亡率，對醫療衛生保健費用產生巨大負擔[1]。血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗 劑 (mineralocorticoid-receptor antagonists，MRA)共同構成了慢性心力衰竭藥物治療的基石，聯合治療可明顯減少心衰死亡風險、改善慢性心力衰竭患者預后，但隨著我國人口老齡化，心力衰竭患病率及死亡率呈明顯升高，目前我國心衰患病率居高不下，而心衰患者在應用合理、充分的“金三角”藥物治療方案下，慢性心衰患者的長期生存率仍然不超過50%[2]。慢性心衰治療之路任重而道遠，在此背景下，提出了分析心衰患者的復發性非致死性事件以及致死性事件可以作為該疾病的真實負擔和治療效果的更好方法。因此，2015年開始，Mogensen等進行ARNI對比ACEI對治療心衰患者預后改善的PARADIGM-HF研究，結果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低主要復合終點風險達20%[3]，且不良反應無明顯增加，基于該研究結果，歐美等心衰指南推薦ARNI用于慢性心衰患者，2018年出版的《中國心力衰竭診斷和治療指南》中也指出對于能耐受ACEI/ARB患者，推薦以ARNI替換ACEI/ARB用于治療射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，以得到更多獲益。ARNI成為當下心衰治療的熱點，同時在越來越多的試驗及臨床研究中，發現ARNI不僅可用于射血分數降低的心力衰竭，包括射血分數保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)、肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、高血壓、慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)等疾病治療中也展現出更好地前景，本文擬關于沙庫巴曲纈沙坦的作用機制及相關研究進展做一綜述。

1 作用機制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)是心衰治療的重要靶點，RAAS系統激活引起心室重構是導致心衰發病的重要病理生理機制[4]，血管緊張素轉換酶抑制劑可減輕心衰和心肌梗死后患者的心室重構并改善心室功能[5]，對于不能耐受ACEI患者可選擇ARB類藥物替代[6]。隨著ACEI/ARB類藥物在心衰患者治療過程的廣泛獲益也說明了治療策略的正確性。尿鈉肽(Natriuretic peptides，NPs)共三種，分為心房利鈉肽(atrial NP，ANP)、腦型尿鈉肽(brain (or B-type) NP，BNP)及C型尿鈉胎(C-type NP，CNP)[7]，其中ANP與BNP具有排鈉利尿、擴張血管、抑制腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin System，RAS)等作用[8]，心衰發作期間循環中利鈉肽水平明顯升高，但相對于過度激活的腎素-血管緊張素等神經激素水平卻仍現不足；腦啡肽酶(Neprilysin，NEP)是降解利鈉肽和其他血管活性肽，比如血管緊張素、緩激肽、內皮素和P物質的關鍵酶，而腦啡肽酶抑制劑(inhibition of Neprilysin，NEPI)在提高利鈉肽濃度的同時，也起到抑制了血管緊張素II的分解的作用，從而導致對RAS系統的抑制作用被減弱[9,10]。NEPI與ACEI都會抑制緩激肽的降解，兩者結合后導致了血管神經性水腫的風險大大提高[11]，以此為基礎，諾華公司研發的沙庫巴曲纈沙坦采用了NEPI與ARB以1：1摩爾比例結合的鈉鹽復合物[12]，通過臨床研究表明，這種ARNI既滿足提高利鈉肽水平的作用，比如排鈉利尿、擴張血管、預防及逆轉心臟重構等，又避免了增加血管神經性水腫的風險[10,11,13]。

2 沙庫巴曲的研究進展

2.1 在HFrEF中的應用

在2018版中國心力衰竭診療指南中，根據左室射 血 分 數 (left ventricular ejection fraction，LVEF)，心力衰竭被劃分為射血分數降低的心力衰竭(HFrEF，LVEF＜40%)、射血分數中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF：40～49%)及射血分數保留的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)，據統計，其中HFrEF患者發病率接近50%左右[1]。PARADIGM-HF[3]試驗是一項前瞻性、隨機、雙盲研究，主要納入研究對象為年齡≥18歲、紐約心功能II-IV級、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤ 40%(后 修 改 為 35%)、血漿BNP水平≥150pg/mL或N末端BNP前體水平≥600pg/mL的8399名患者隨機分組，之前至少接受4周的依那普利(10mg/d)或同等劑量的ACEI或ARB類藥物治療，同時接受其他推薦的合理心衰治療，分別接受沙庫巴曲纈沙坦(目標劑量200mg，bid)或依那普利(目標劑量10mg，bid)治療，觀察終點指標為因心衰住院或因心血管病變死亡，隨訪中位數達27個月。結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦組比依那普利組減少了因心衰再住院及心血管死亡風險達20%[hazard ratio(HR)0.80，95% confidence interval(CI) 0.73-0.87，P＜0.001]，其中心衰住院風險降低21%(HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)，心血管死亡風險降低 20%(HR 0.80，95%CI 0.71-0.89，P＜0.001)。并且沙庫巴曲纈沙坦組的高鉀血癥、腎損害、咳嗽等不良事件發生率不高于依那普利組，而血管性水腫發生率兩組無顯著差異，提示沙庫巴曲纈沙坦相比于依那普利更夠進一步改善癥狀及預后而不增加風險。

2.2 在HFpEF中的應用

射血分數保留的心力衰竭是指利用經胸超聲心動圖監測LVEF≥50%的心力衰竭，大量流行病學研究表明，射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)的患者發病率較高，甚至可以達到50%以上[1]，導致患者生活質量的下降和較高的住院率，其再入院、殘疾和出院后癥狀的風險堪比射血分數降低的心力衰竭患者[14]。然而相比于射血分數降低的心力衰竭治療手段的進展，HFpEF的治療結果在過去幾十年沒有明顯改善，我們仍然缺乏有效的治療方法來治療該疾病[15]。基于此背景下，展開了包括PARAGON-HF在內的數項關于HFpEF治療的臨床試驗。PARAGON-HF[16]是一項隨機、雙盲、活性藥物對照的多中心的III期臨床試驗，共納入43個國家的4822名HFpEF患者，針對LVEF≥45%的人群，主要觀察終點為心血管死亡及總心衰住院指標，研究對比沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在HFpEF患者中療效性和安全性。研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦相比于纈沙坦降低主要終點風險13%(HR=0.87，P=0.059)，兩組的總體差距不具有統計學意義，但通過對亞組人群數據分析發現與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦組可明顯降低女性HFpEF患者的住院率以達到改善預后的效果[17]，并且啟用時間越早獲益越大，同時在完成隨訪中堪薩斯城心肌病問卷后發現，在第8個月時，沙庫巴曲纈沙坦組相比于纈沙坦組改善紐約心功能分級(OR=1.45，P=0.004)。這證實了沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中的獲益，對心衰患者的臨床治療具有指導意義。

2.3 在肺高血壓中的應用

在海平面水平、靜息狀態下，利用右心導管儀器測得肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25mmHg稱為肺高血壓。左心衰是導致肺動脈高壓最常見的病因，左心疾病相關性肺動脈高壓( Pulmonary hypertension associated with left heart disease，PH-LHD)多發于HFrEF患者，相比較于肺動脈壓力正常的HFrEF患者其預后更差。數項動物研究結果提示ARNI對于肺高壓及右心功能不全有潛在治療效果[18,19]。Adrian等[20]進行的一項小型隨機對照試驗 (randomized controlled trial，RCT)，共納入 21 位肺動脈高壓患者，隨機分為腦啡肽酶抑制劑組和安慰劑對照組，進行為期14天的安全性和有效性評估，結果顯示：腦啡肽酶抑制劑組的血漿心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)濃度較對照組增加了79%，而cGMP水平增加106%，同時肺血管阻力下降14%，期間未出現嚴重不良反應，證實了腦啡肽酶抑制劑可能對肺動脈高壓治療有效。

2.4 在高血壓的應用

高血壓是我國最常見的慢性病之一，而高血壓控制不佳往往導致繼發心腦血管疾病。Dena[21]對納入613815名參與者的123項研究的薈萃分析發現：高血壓患者收縮壓每降低10mmHg可顯著降低重大心血管疾病事件的風險。近期，一項納入6028研究對象的薈萃分析表明，與ARBs相比，200mg沙庫巴曲纈沙坦使收縮壓和舒張壓降低 4.62 mmHg(95%CI：3.33～5.90，P＜0.001) 和 2.13mmHg(95%CI：1.69～2.57，P＜0.001)，400mg沙庫巴曲纈沙坦可使收縮壓和舒張壓分別降低5.50 mmHg (95%CI：2.94～8.07，P＜0.001)和 2.51 mmHg(95%CI：1.80～3.21，P＜ 0.001)，且與 ARBs或安慰劑相比，沙庫巴曲纈沙坦組的不良反應無明顯增加[22]。

Deanna[23]等開展的一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗，共納入376例輕中度高血壓患者，將服用奧美沙坦4周后血壓仍控制不佳者按1：1隨機分入沙庫巴曲纈沙坦組及奧美沙坦組，結果顯示對于奧美沙坦反應不充分的患者，沙庫巴曲纈沙坦200mg比奧美沙坦20mg顯示出更有效的降壓效果。2017年，Schmieder[29]等對114例輕中度高血壓中老年患者進行為期52周的研究發現，相比于奧美沙坦，52周后沙庫巴曲纈沙坦組患者左室質量明顯降低，已有研究表明，左室肥厚的降低與心血管預后改善有關，并可降低心血管疾病相關發病率及死亡率[25]。由此，沙庫巴曲纈沙坦在高血壓治療及預后方面有著良好的前景。

2.5 在慢性腎病的應用

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指多種原因引起的腎臟功能和結構障礙的慢性病變。近些年數據統計我國成年人CKD患病率已高達10.8%，且患病率呈逐年上升，現已成為全球重要的公共衛生問題之一[26]。2016年，Ayalasomayajula等[27]通過研究輕中重度腎功能不全患者對沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學，結果顯示腎功能不全患者對沙庫巴曲纈沙坦耐受良好。2019年，Estarellita[28]等進行以高血壓糖尿病大鼠為模型的動物實驗，結果顯示，相比于對照組，沙庫巴曲纈沙坦組大鼠可維持有效腎血流(10.7vs6.5mL/min；P＜0.05)，同時腎小球濾過率 (glomerular filtration rate，GFR)也觀察到同樣的趨勢 (2.1vs1.4mL/min；P=0.1)，并沙庫巴曲纈沙坦組顯示更高的肌酐清除率，提示沙庫巴曲纈沙坦比纈沙坦更能減輕慢性腎缺血損傷及腎小球硬化。2017年，英國HARP-III合作小組開展一項多中心、雙盲、隨機對照試驗，納入414名慢性腎病患者，將比較沙庫巴曲纈沙坦和厄貝沙坦服用后GFR、蛋白尿等變化及安全性等信息[29]?？梢娚硯彀颓i沙坦在慢性腎病治療方面亦有研究前景。

3 小結與展望

沙庫巴曲纈沙坦作為第一種應用于臨床的雙重作用機制的抗心衰治療藥物，是心力衰竭治療方面取得的又一里程碑，其安全性及耐受性已經過大量試驗研究證實。在治療心力衰竭方面，相比于ACEI，沙庫巴曲纈沙坦能明顯降低HFrEF患者因心衰再住院及心血管死亡風險，明顯改善其預后，且對于HFpEF患者，沙庫巴曲纈沙坦依然能夠明顯獲益。在治療肺動脈高壓方面，小樣本隨機實驗表明沙庫巴曲纈沙坦能降低肺動脈阻力，可能對治療肺動脈高壓有效。在治療高血壓方面，ARNI的降壓效果相比于傳統的ACEI及ARB也有一定優勢，且對于降低左室肥厚等心血管預后改善由于奧美沙坦。此外，在治療慢性腎病方面，沙庫巴曲纈沙坦的安全性及耐受性有一定的依據，對于治療慢性腎功能不全也展現其臨床前景。

沙庫巴曲纈沙坦但作為一類新藥，目前對其認識、經驗和應用可能還不夠，相信隨著更多研究與試驗的開展，該藥物更多的機制能被挖掘出來，為其的臨床應用提供更多新的方向和策略，期待沙庫巴曲纈沙坦在更多的臨床應用開創一個更輝煌的未來。