動脈粥樣硬化的發病機制與治療進展

萬志杰，武小晗，李蒙蒙，王冉,劉荊，李曉天

(鄭州大學藥學院，河南 鄭州)

0 引言

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是動脈硬化性血管病中常見并且重要的一種疾病，其最主要的病理特點是動脈管壁的增厚并變硬，失去了彈性和動脈管腔的縮小，最終會發展為腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病。本文主要就目前常見的動脈粥樣硬化發病機制及治療方法進行了總結。

1 動脈粥樣硬化的發病機制

AS的產生和發展是一個極其復雜的過程，它是一種涉及血液循環中的血小板、白細胞與血管壁上的各種細胞相互作用的炎癥性的疾病，血小板的激活及隨后血小板和白細胞的聚集都能促進動脈粥樣硬化的形成和發展[1]。動脈粥樣硬化的臨床分期為：(1)無癥狀期或稱隱匿期：包含從較早的病理改變開始，直到動脈粥樣硬化雖然已經形成，但是還沒有累及器官或組織的臨床表現；(2)缺血期：由于血管狹窄而產生器官缺血的癥狀；(3)壞死期：由于血管內的形成血栓或血管管腔的閉塞而發生組織或器官壞死的表現；(4)纖維化期：由于長期的缺血，器官或組織纖維化和萎縮而引起相應的表現。

AS是多種心腦血管疾病共同的病理基礎，主要受累的有大動脈(如主動脈、頸動脈和髂動脈)和中動脈(如冠狀動脈和腦動脈)，初期血管壁出現脂質條紋，并發展為纖維斑塊，最終發展為心腦血管疾病[2]。AS是一種由多種因素引起的疾病[3]，發病的機制比較復雜，目前關于動脈粥樣硬化的發病機制有比較多的學說，而得到較多認可的是損傷反應學說。

損傷反應學說[4]中提出的是，種種危險的因素對損傷了動脈內皮和在動脈內膜層中脂質的聚集，導致了動脈管壁的炎性反應，這樣動脈粥樣的斑塊就逐漸形成了。AS是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應貫穿于它的各個階段，是動脈粥樣硬化的斑塊發生、發展和最終形成不穩定斑塊的基礎[2]。炎癥反應學說認為，AS并不僅僅是只有脂質在血管壁沉積，它是一個慢性進展性的炎癥反應性的過程，整個過程發生始終存在著氧化應激[5,6]。脂質代謝紊亂學說認為，在高血脂狀態下，血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的濃度升高，攜帶大量膽固醇的LDL-C在血管內膜上沉積，并通過巨噬細胞膜上的低密度脂蛋白受體(LDL-R)攜帶著膽固醇進入細胞內[7,8]。同時，在血液中及血管內膜下的低密度脂蛋白(LDL)，經過氧化修飾后形成了氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)。Ox-LDL會誘導內皮表達分泌粘附因子并刺激單核細胞聚集到內膜，然后單核細胞在MCP-1的趨化作用下進入動脈內壁并分化成巨噬細胞[2]。在單核巨噬細胞表面有著清道夫受體(如：CD36，SR-A，LOX-1)，Ox-LDL對其有具有極強的親和力，Ox-LDL會被快速捕獲并被巨噬細胞吞噬。但是Ox-LDL對巨噬細胞具有非常嚴重的毒副作用，可以使單核巨噬細胞快速激活并經歷增殖聚集退化凋亡過程，最后變成泡沫細胞，大量聚集的泡沫細胞形成了AS的脂質斑塊[9]。此外，Ox-LDL也會與血管內皮細胞上的氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)結合，這種結合會導致細胞內的信號紊亂并引起內皮細胞功能障礙[10]。

AS的炎癥反應可以分為急性炎癥反應和慢性炎癥反應。慢性炎癥是動脈粥樣硬化誘導和進展的主要病理機制，血管炎癥與晚期動脈粥樣硬化并發癥的加速發作有關[11,12]。在動脈粥樣硬化的早期，高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等心腦血管疾病的危險因素會損傷血管內皮，導致血清LDL進入并滯留在動脈內膜，進而被氧化修飾[13]。各種因素包括血流剪切應力的湍流、糖化終末產物、一氧化氮、免疫復合物等會引起內皮細胞發生炎癥反應，刺激巨噬細胞分泌炎癥介質和生長因子(例如：腫瘤壞死因子、白介素)，促進斑塊的生長，發生炎癥反應，以此形成惡性循環[2]。在動脈粥樣硬化的晚期，血管內皮中含量豐富的白細胞介素能活化巨噬細胞，導致血管慢性修復反應[14]。當血液循環中各種炎癥介質明顯增多，會加快形成斑塊的進程，同時刺激巨噬細胞產生基質金屬蛋白酶(MMP)。MMP能降解纖維帽，而炎癥因子能激活凝血進程，二者相互作用導致斑塊不穩定、斑塊碎裂和血栓形成，最終會導致冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發生[15,16]。

多重危險因素(如高脂血癥、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、肥胖等)會導致血管內皮細胞損傷、功能失調，進而產生大量ROS，也促進過氧化物酶產生，激活內皮細胞源性炎性因子(例如：TNF-α)及多種白細胞介素的表達[17-19]。TNF-α具有誘導細胞凋亡、促進巨噬細胞生成、誘導粘附因子分泌、促進血管新生、促進血栓形成、使斑塊不穩定等作用，是AS病變過程中重要的炎癥因子[20]。單核細胞趨化因子(MCP-1)具有活化巨噬細胞等炎癥反應細胞聚集，并誘導AS形成的作用。C反應蛋白(CRP)是一種急性炎癥性的反應物質，在臨床研究中，CRP常常作為炎癥反應的敏感指標，同時有研究證明CRP是AS等心血管疾病的獨立危險因子，它對于預測心血管疾病的價值超過了LDL-C和一些傳統的心血管預測因子[21,22,23]。IL-6可以促進巨噬細胞形成、損傷血管內皮、激活凝血功，誘導AS形成。

2 動脈粥樣硬化的治療

2.1 藥物治療

2.1.1 調血脂藥物

(1)他汀類，目前發現他汀類藥物不僅具有降脂作用，還對NLRP3炎性小體和Toll樣受體發揮作用，通過減少炎癥反應來改善疾病[24]。(2)貝特類，貝特類藥物不僅能降低甘油三酯，高密度脂蛋白，總膽固醇等水平而發揮降脂作用，還具有抗炎、改善內皮功能、降低纖維蛋白原、改善胰島素敏感性等抗AS的作用[25,26]。(3)煙酸，煙酸是水溶性B族維生素，可以不僅能減少血清中極低密度脂蛋白(VLDL)的水平，還能抑制VLDL的合成。有研究表明，煙酸能通過抑制NF-κB和FAK信號傳導通路，抑制血管平滑肌細胞的炎癥和凋亡，從而改善載脂蛋白E(ApoE)(-/-)小鼠的動脈粥樣硬化癥狀[27]。(4)膽固醇吸收抑制劑，依折麥布(ezetimibe)不僅可以降低總膽固醇，而且在間歇性低氧的AS動物模型中，降低超氧化物生成，降低氧化應激，保護心肌細胞超微結構[28]。

2.1.2 抗血小板藥物

血液中血小板的黏附、聚集參與形成了動脈粥樣硬化斑塊，因此，抗血小板藥物在AS的治療中起重要作用。目前臨床上常用的抗血小板藥物主要是阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等。臨床上用靜脈注射用替羅非班和口服抗血小板聯合治療急性顱內動脈粥樣硬化相關椎基底動脈閉塞患者，90天時相關椎基底動脈閉塞再通率更高，發生顱內出血癥狀和死亡的風險更低[29]。

2.1.3 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)

對越來越多的研究表明腎素-血管緊張素系統(RAS)在AS的發展進程中起著重要作用。用ACEI和或ARBs對ApoE缺陷小鼠進行治療后發現，對RAS的抑制不僅減弱了腹膜周圍的炎癥，而且減少了動脈粥樣硬化病變的形成[30]。在兔子的動脈粥樣硬化模型中，用ACEI福辛普利治療后發現動脈粥樣硬化斑塊明顯減少，TLR4的表達也受到抑制[31]。

2.1.4 抗氧化劑

AS的脂質代謝會發生紊亂，其中Ox-LDL參與形成了動脈粥樣硬化斑塊，因此，在AS治療中抗氧化劑發揮著不可或缺的作用。普羅布考也在臨床上用作抗氧化劑，劉定彬[32]等在臨床上使用小劑量抗氧化劑-普羅布考，已經成功治愈了一例冠狀動脈粥樣硬化斑塊導致重度狹窄的患者。

2.1.5 疫苗

目前對疫苗的開發主要圍繞載脂蛋白B100(ApoB100)和膽固醇轉移酶蛋白(CETP)。對疫苗開的發可以精確地定位所需的免疫反應物質及脂質調節過程中紊亂的介質，以激活相應的免疫應答。Ummarino[33]報道了一種新的抗PCSK9的疫苗，不僅能降低LDL-C而降低小鼠的血脂水平，還能阻礙小鼠動脈粥樣硬化的發展。

2.2 基因治療

目前通過基因同源性分析、原位雜交、表觀遺傳等手段下調AS易感基因和上調AS保護基因，來預防AS的發生。基因治療的關鍵是選擇靶點，目前主要研究的靶點有 LDL-R、HDL-R、apoA～H、CRP、TLR等。張克連[34]等研究用ApoE基因敲除小鼠進行AS造模，發現蝦青素對ApoE基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的發生和發展有一定的保護作用。

2.3 介入治療

介入治療是不僅是目前冠心病的常用治療方法，而且通過借助血管內超聲等影像學手段更加直觀的觀察到AS的病變，有助于更好了解AS發病的進展。介入治療借助支架進行，隨著醫用生物材料的研究的進行，已經相繼有了裸金屬支架、藥物洗脫支架[35]、生物可吸收支架(BVS)。其中，BVS的研發不僅減少了患者的麻煩，而且通過用磁共振成像(MRI)對血管通暢性進行無創評估發現，BVS植入節段的血管通暢，發光直徑保持恒定[36]。

2.4 其它治療

結合美國國家脂質學會[37]、歐洲血脂異常管理指南[38]和有關學者建議[39]，對動脈粥樣硬化的早期防治，應改善生活方式，調整飲食習慣。根據已經確定能引起動脈粥樣硬化的危險因素來看，主要可以通過控制血脂、血糖，減少脂肪的攝入，多加鍛煉，戒煙，戒酒等方面來控制。

總之，目前動脈粥樣硬化的發病機制多種多樣，本文主要總結了常見的發病機制。對動脈粥樣硬化的治療，前期預防或許可以成為治療的新切入點，同時患者應結合自身條件選擇適合自身的治療方案。