自噬和巨噬細胞極化的相互關系與皮膚相關疾病

鞏黎彤，馬玉香，強磊

(中國藥科大學，江蘇 南京)

0 引言

皮膚是人體最大的器官，皮膚免疫的生理作用包括抵御病原體感染、修復損傷組織和維持皮膚微環境穩態等。巨噬細胞是參與皮膚免疫的重要細胞類型之一。巨噬細胞被刺激發生極化，發揮促進或抑制炎癥的作用，進而維持皮膚內穩態[1]。自噬也是維持皮膚內穩態的重要過程。有研究發現IFNγ可以引發巨噬細胞極化并誘導自噬抗菌機制，這兩個過程的激活都能夠促進皮膚中的抗菌反應[2]。巨噬細胞與自噬的持續激活可以促進皮膚相關疾病的發展，例如由銀屑病和皮膚感染性疾病。本文就自噬與巨噬細胞極化的相互關系及其對皮膚相關疾病的影響作一綜述。

1 巨噬細胞極化(Macrophage Polarization)

巨噬細胞通過產生細胞因子、清除細胞碎片和抵抗環境壓力引起的過度炎癥來維持機體內環境穩態[3]。不同組織中的巨噬細胞感知到內源性或外源性刺激之后，其基因表達譜被重新編程，從而產生相應表型，這個過程被定義為巨噬細胞極化。目前巨噬細胞極化分型主要由兩種：經典極化(Classic-activated Macrophage，M1型)巨噬細胞和替代極化(Alternatively-activated Macrophage，M2型 )巨噬細胞[4]。LPS和 IFNγ可以刺激巨噬細胞發生M1型極化，分泌促炎細胞因子，促進炎癥發展并且殺死侵入的病原體，主要在炎癥早期發揮作用。而M2型巨噬細胞由Th-2細胞相關細胞因子(如IL-4)及免疫復合物等激活，主要表達抑炎因子，具有抑制炎癥反應和促進組織修復的作用[5]。自噬對于先天性免疫和獲得性免疫都有重要的調節作用。自噬可以通過抑制炎性體和ROS來促進M2巨噬細胞的抗炎作用[6]。以上研究結果提示我們，自噬對巨噬細胞極化具有調節作用，且在疾病治療中可以發揮作用。

2 自噬(Autophagy)

自噬是真核細胞中一種高度保守的回收再利用胞內物質的過程，可以降解胞質中的損傷衰老的細胞器和折疊錯誤的蛋白等，自噬對于細胞存活和生物體內環境穩態起重要作用[7]。自噬一般分為三種：(1)巨自噬(Macroautophagy)，(2)分子伴侶介導的自 噬 (Chaperone-mediated Autophagy，CMA)，(3)微 自噬(Microautophagy)[8]。

巨自噬即狹義的自噬，巨自噬是通過具有雙層膜結構的自噬小體和溶酶體膜融合形成自噬溶酶體降解細胞質中的自噬底物的過程[9]。分子伴侶介導的自噬，是由分子伴侶熱休克蛋白70(Heat Shock Cognate protein70 ，HSC70)識別含特定KFERQ修飾的CMA底物，并將其攜帶至溶酶體膜表面，之后被吞噬進溶酶體消化[10]。有研究發現，腫瘤微環境中M2巨噬細胞產生的IL-17通過激活CMA抑制奧沙利鉑誘導的腫瘤細胞凋亡[11]。微自噬是一種不需要形成自噬小體就可以直接通過溶酶體吞噬胞質內需要清除的物質的過程[12]。

自噬可以調節巨噬細胞的生理活動。例如，小鼠巨噬細胞特異性敲除自噬基因ATG5后IL-17、IL-1α和IL-1β表達顯著增加[13]。巨噬細胞的極化過程也可以影響細胞的自噬水平。II型干擾素IFNγ是Th1抗菌反應的關鍵因子，也是自噬的主要誘因之一[14]。M2巨噬細胞分泌的IL-10可以通過激活mTOR1(Mammalian Target of Rapamycin 1，雷帕霉素受體蛋白-1)抑制巨噬細胞中的自噬[15]。而M1巨噬細胞分泌的IL-6可以通過調節Bcl-2(B-cell lymphoma-2，B淋巴細胞瘤基因-2)和Beclin1的表達來抑制饑餓或IFNγ誘導的自噬[16]。以上研究結果提示我們自噬和巨噬細胞極化具有相互作用。有自噬缺陷的巨噬細胞可能是一些炎癥性疾病的基礎，例如肥胖導致巨噬細胞自噬水平的降低，可以引起肝臟炎癥以及促進肝損傷的發展[17]。由于自噬和巨噬細胞極化均可以在皮膚組織中發揮調節作用，因此目前自噬與巨噬細胞相互關系成為了皮膚病的研究熱點。

3 自噬與巨噬細胞極化的相互關系及其對皮膚損傷的影響

3.1 皮膚傷口(Skin wound)

皮膚傷口愈合有兩種機制：再生和修復[18]。成年人中，皮膚愈合的主要方式是修復，受傷后幾分鐘傷口處就會有炎癥發生，中性粒細胞等免疫細胞在傷口處聚集，產生細胞因子例如IL-1β，IL-6等，募集巨噬細胞，增強免疫反應[19]。新興證據表明自噬與皮膚傷口愈合有關，且主要影響慢性傷口的愈合[20]。在燒傷愈合過程中，瘀滯區的自噬水平增加，雷帕霉素可以通過誘導自噬的發生來促進瘀滯區的愈合[21]。遠紅外線可以通過增強自噬水平來抑制NLRP3炎癥小體，從而促進燒傷愈合[22]。在糖尿病小鼠中，AGE(Advanced Glycation End Products，晚期糖基化終末產物)通過誘導自噬促進巨噬細胞M1極化，抑制傷口的愈合[23]。應用臍帶間充質干細胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)促進皮膚傷口愈合，MSC可以通過促進自噬發生來清除AGE，治療的副作用很低[24]。綜上所述，自噬對巨噬細胞極化的調控為新的皮膚傷口治療提供了新的思路與方法基礎。

3.2 銀屑病(Psoriasis)

銀屑病是一種慢性易復發的炎癥性疾病[25]。銀屑病在臨床上表現為厚銀白色鱗屑覆蓋著邊緣清晰的紅色斑塊，病理特征為角質形成細胞分化不全、角化過度和炎性細胞浸潤。銀屑病發病部位中促炎細胞因子的表達顯著增加[26]。與健康人相比，銀屑病患者外周血中的M1巨噬細胞比例增加，M2巨噬細胞的比例顯著下降。參與調節銀屑病的病理生理過程的巨噬細胞更傾向于發生M1極化[27]。有研究發現，與野生型小鼠相比，自噬缺陷小鼠的銀屑病模型中發病組織促炎細胞因子的產生明顯增加且角質形成細胞增殖速度顯著加快[28]。在銀屑病引起的皮膚損傷中，皮膚的促炎反應環境引起的AhR(Aryl hydrocarbon Receptor，芳香烴受體)激活可調節自噬，并通過p65NF-κB/ p38MAPK信號通路調節巨噬細胞極化促進皮膚炎癥[29]。順式酮內酯(cis-Khellactone)可以減少咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中小鼠表皮的巨噬細胞浸潤，抑制巨噬細胞的M1極化。這一過程與自噬有關，沉默掉細胞中自噬相關蛋白Beclin1或ATG7之后，cis-Khellactone對于巨噬細胞的作用消失[30]。總而言之，以上發現表明自噬與巨噬細胞相互作用影響銀屑病的發病與治療，基于以上發現最近有人提出可以通過激活抑制自噬的PI3K /AKT / mTOR通路來作為新的治療IL-17A介導的銀屑病的治療方法[31]。

3.3 皮膚感染性疾病(Skin Infection Diseases)

皮膚感染所表現出的癥狀有皮疹、紅斑、潰瘍、結節等[32]。角質形成細胞和免疫細胞共同參與防御侵入皮膚屏障的病原體。感染一旦在皮膚組織中發生，被募集來的巨噬細胞與皮膚組織中的常駐巨噬細胞發生極化或發揮吞噬作用來保持屏障穩定。通常，在細菌感染的早期階段，巨噬細胞M1極化占主導作用[33]。為了防止過度的炎癥反應造成機體損傷，巨噬細胞發生凋亡或極化為M2表型，以保護宿主并促進傷口愈合[34]。麻風病是麻風桿菌(M.leprae)引起的，麻風桿菌感染可以造成皮膚病變。在麻風病人的I型反應中，IFNγ表達增加，皮膚中的巨噬細胞被激活M1巨噬細胞進行免疫反應，同時IFNγ也能夠恢復皮膚的自噬水平與巨噬細胞協同清除麻風桿菌[35]。白色念珠菌感染后可以誘導巨噬細胞發生自噬，p62將鋅指蛋白A20隔離在自噬體中，NF-κB通路被激活，隨后分泌趨化因子招募中性粒細胞清除白色念珠菌[36]。自噬與巨噬細胞極化在皮膚感染性疾病的發生中具有調控作用，其機制的闡明將為以后皮膚感染性疾病的新治療方法的開發提供了思路。

4 總結與展望

在皮膚組織中，自噬和巨噬細胞都可以發揮清除病原體、介導固有免疫以及維持組織內穩態的作用，與許多疾病的發生發展有關。現有研究表明自噬與巨噬細胞極化的相互作用可以參與皮膚病的發生發展，但這些研究的結果尚未被廣泛應用于皮膚相關疾病的治療中，因此對于巨噬細胞極化和自噬相互調控機制的闡明將為以后的皮膚病治療提供了新的思路，對于靶點更明確毒副作用更小的皮膚藥物研發有重要意義。