氯吡格雷慢代謝型患者使用替格瑞洛致呼吸困難1例的病例分析

賈全娥，武東

(阜陽市人民醫院藥劑科,安徽 阜陽)

0 引言

目前，阿司匹林聯合氯吡格雷是急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者抗血小板的經典治療方案[1]。然而在常規治療中有4%-30%患者對氯吡格雷反應低下或無反應，稱氯吡格雷抵抗，此可能與肝臟CYP2C19酶基因多態性相關[2]。替格瑞洛為新型的抗血小板藥物，具有起效快速和作用可逆的特點，與氯吡格雷相比，均可顯著降低ACS患者心血管事件，且未見出血風險增加，但該藥可使部分患者出現呼吸困難與心動過緩，在臨床上應引起重視。本文通過對1例氯吡格雷慢代謝型患者使用替格瑞洛后致呼吸困難的病例進行分析，旨在探討此類患者的抗血小板藥物治療選擇，提高臨床合理用藥水平。

1 病史摘要：

患者，男，53歲，100kg，于 2019年6月 3日以“突發胸痛4天”收治入院?；颊?天前晚上約20：00飲酒后突然出現胸骨后刺痛，疼痛時伴有滿頭大汗、惡心等癥狀，持續約20-30分鐘，患者胸痛癥狀自行好轉，急診行心電圖提示多導聯T波倒置，胸部導聯ST段壓低明顯，肌酸激酶、肌鈣蛋白明顯升高。入院診斷為：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性非ST段抬高型心肌梗死、高血壓病。查體：心律齊，心率65次/分左右，血壓125/73mmHg，其他無特殊。

入院第1天予以口服阿司匹林腸溶片0.1g+硫酸氫氯吡格雷片75mg雙聯抗血小板治療。入院第4天行冠狀動脈造影術+PCI術，于LAD-D1分叉靶變處植入2枚國產藥物支架。入院第5天，CYP2C19基因檢測結果為CYP2C19×2/×2型，慢代謝。因此，予以停用氯吡格雷，換用替格瑞洛片90mg po bid治療。入院第6天，患者出現胸悶氣促，表現為陣發性呼吸困難，醫生考慮可能與替格瑞洛的使用相關，將用藥方案換為氯吡格雷125mg po qd。臨床藥師分析認為，該患者基因檢測為CYP2C19×2/×2型。氯吡格雷治療后存在抵抗，使用氯吡格雷存在支架內再狹窄風險，而替格瑞洛引起的呼吸困難多可耐受，持續時間短，建議繼續使用替格瑞洛(90mg po bid)抗血小板治療，同時予以二羥丙茶堿片0.1g po tid改善癥狀。醫師采納建議。患者繼續服用替格瑞洛2d后，呼吸困難癥狀緩解，且未出現支架內再狹窄、心肌梗死、胃腸道出血等不良反應事件。

2 討論與分析

2.1 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗

ACS是臨床心血管危重癥，阿司匹林和P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛等)雙聯抗血小板治療是預防和治療ACS的基石。氯吡格雷為前體藥物，經小腸吸收后約85%～90%直接被酯化為無活性產物，僅10%～15%通過CYP450酶代謝為活性產物，故氯吡格雷吸收、代謝和發揮生物活性整個過程中遺傳基因多態性可影響藥動學和藥效學[3]。研究證實，CYP2C9、CYP2C19、P2Y12等受體基因多態性與氯吡格雷的反應性有關[4]。其中，CYP2C19基因多態性被認為是PCI術后支架內再狹窄的獨立風險因素。

患者CYP2C19基因型為×2/×2型，屬CYP2C19功能缺失型(細分為氯吡格雷慢代謝型)。MEGA等[5]研究發現，在服用氯吡格雷治療的健康受試者中，CYP2C19功能缺失型基因攜帶者較無攜帶者血漿氯吡格雷活性代謝產物減少32.4%。最近一項[6]涉及9個研究9685例患者的薈萃分析顯示，與非攜帶者相比，攜帶1個和2個CYP2C19功能缺失等位基因患者出現心血管死亡、心肌梗死或缺血性中風的風險增高55%和76%。此外，與非攜帶者相比，攜帶1個和2個CYP2C19功能缺失等位基因患者出現支架血栓的風險增加2.67和3.97倍。薈萃分析表明CYP2C19基因型對PCI術后用氯吡格雷治療的亞洲人群出現不良心臟反應有更大影響。因此，對于攜帶CYP2C19×2功能缺失等位基因的患者，特別是慢代謝型患者，建議換用新型P2Y12受體抑制劑(替格瑞洛、普拉格雷)或三聯(阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑)抗血小板方案。

2.2 替格瑞洛的不良反應

替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑，具有抗血小板作用強、代謝酶依賴性低、出血風險小等特點，已成為ACS一線推薦藥物。但部分患者可出現呼吸困難等不良反應，一定程度上限制了其臨床應用。替格瑞洛為非前體藥物，直接作用于P2Y12受體，無須代謝激活，藥物本身及其代謝產物均有活性，可快速且強效地抑制ADP介導的血小板聚集，且有效性不受CYP2C19基因多態性的影響，可作為氯吡格雷抵抗患者的替代藥物，但有引起呼吸困難的不良反應。據臨床報道，替格瑞洛導致的呼吸困難多程度較輕，持續時間較短(時間＜ 1周)，對原發病影響較小。PLATO研究[2]中僅有0.9%患者因呼吸困難中斷替格瑞洛治療。目前認為，呼吸困難與替格瑞洛抑制紅細胞再攝取腺苷，使得體內腺苷濃度升高有關[7]?；诖藱C制，對于輕度呼吸困難者可嘗試給予茶堿類藥物改善呼吸困難癥狀。本文中，結合患者缺血事件發生風險及替格瑞洛不良反應的影響，臨床藥師建議繼續使用替格瑞洛90mg po bid抗血小板治療，同時加用二羥丙茶堿片0.1g po tid改善癥狀，并嚴密觀察患者對不良反應的耐受情況?；颊呃^續服用替格瑞洛2d后，呼吸困難癥狀緩解。住院期間未出現心血管不良事件，同時也未出現胃腸道出血、便血等不良反應事件。