白質高信號與顱內外動脈粥樣硬化病變相關性的研究進展

王雪，吳連爽，唐茜，尹昌浩

1.黑龍江省牡丹江醫學院附屬紅旗醫院神經內四科，黑龍江牡丹江 157000；2.黑龍江省缺血性腦卒中防治重點實驗室，黑龍江牡丹江 157000

人體內大、小血管共同構成血管樹，大血管位于小血管上游，二者在結構上緊密相連，功能上亦密不可分。 大小血管共同受到腦血管病眾多危險因素的侵蝕， 如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等，亦共同受到血流動力學影響，故二者損害程度在理論上應為相同的，但實際臨床工作中不難發現相當一部分患者表現為嚴重大動脈損害而無小血管病變證據或小血管病變較重而大動脈幾乎未見損害，造成此現象的原因尚未明確。 目前此領域相關研究結果提示顱內外動脈粥樣硬化病變所致結構和功能損害均和腦小血管病中的某一亞型或混合型相關。 腦小血管病包括不同亞型， 影像學上突出表現為腔隙性梗死（LI）、白質高信號 （WML）、 血管周圍間隙 （PVSS）、 微出血（CMBs）、近期皮層下小梗死灶及腦萎縮等異常信號，其可單獨或幾種不同影像表現同時存在[1-2]。其中WML 被認為是腦小血管病的典型影像學表現之一。現已有研究證實[3]，WML 的發生、發展與動脈粥樣硬化之間存在明顯相關性。

1 大、小血管系統病變形成機制

1.1 WML 形成機制

WML 被認為與小血管脂質透明樣變及微動脈粥樣硬化斑塊引起的缺血有關。 小血管系統中平滑肌細胞缺失、纖維素樣壞死及玻璃樣變與WML 的發生及發展存在直接相關性，其次還包括慢性低灌注缺氧、氧化應激，且與內皮功能紊亂、β 淀粉樣物質沉積、血腦屏障破壞等有關[4]。進而通過髓鞘脫失、 膠質細胞增生及軸索變性等引起腦組織的病理改變。

1.2 大動脈粥樣硬化形成機制

與動脈彈性減低、 動脈迂曲擴張等其他類型血管壁病理改變相比， 動脈粥樣硬化無疑是大血管眾多病變類型中最典型的。 病變主要累及血管內膜，基本病理改變包括動脈內膜脂質沉積、內膜灶狀纖維化及粥樣斑塊形成。動脈硬化過程也常伴有炎癥反應、氧化應激反應、蛋白酶激活，同時繼發管腔狹窄、血栓形成、斑塊破裂、管壁重構、膠原蛋白及彈性纖維結構改變等[5]。

1.3 WML 與大動脈粥樣硬化之間的交互作用

研究表明[5]高齡、高血壓、吸煙等是WML 與大動脈粥樣硬化所共存的危險因素。相關文獻指出，WML 主要從以下幾方面受到大動脈粥樣硬化影響： ①動脈粥樣硬化所致動脈管腔狹窄， 進而影響腦灌注引起慢性腦部血流量不足[6]。 腦白質區域主要由穿支動脈及各終末支動脈供血，其腦血流量較皮質區域下降明顯，故腦灌注下降更易影響白質區域代謝及功能，從而導致WML 的發生及發展[7]。②動脈粥樣硬化降低動脈管壁彈性，增加其僵硬程度，使動脈自身對血流脈沖波的緩沖能力減低。 由于腦內循環阻力低，最易受累，導致血管內皮受沖擊、血腦屏障遭到破壞，進而出現白質病變[8]。 ③還存在動脈粥樣硬化不穩定斑塊脫落后形成微栓子的情況[6]。 ④WML 同樣對大動脈動脈粥樣硬化的發生及發展產生影響[6-8]。 小血管內皮細胞受損、血管重構，導致外周阻力增大、血壓升高，進一步導致大動脈順應性下降，引起動脈粥樣硬化相關改變。綜上，若二者之一得不到有效防控，容易使大小血管系統均受累，形成惡性循環。

2 WML 與顱內外動脈粥樣硬化的關系

2.1 顱內動脈粥樣硬化

研究顯示[9]，顱內動脈管壁粥樣硬化改變為WML 發生的獨立危險因素。 Demirtas[10]等通過頭部CT 血管成像（computed tomography angiography,CTA） 評估頸內動脈狹窄程度， 結果顯示WML 與頸內動脈狹窄有顯著相關性，且二者病變程度呈正相關。相振宇[11]基于顱內動脈鈣化可作為大動脈病變的重要病理過程為理論基礎， 采用CTA和MRI 的影像學方法分別對頸內動脈顱內段鈣化 （I-ICAC）、WML 病灶進行定量評估， 將I-ICAC 依據鈣化形態、數量等分為輕、中、重3 個分度，依據Fazekas 量表結果將WML 分為無～輕度WML 組及中～重度WML 組，并探討兩者的相關關系， 研究得出I-ICAC 是高齡患者WML 發病及嚴重程度的獨立危險因素， 此結論與Del Brutto OH[12]的研究結果一致。 Linet 等[13]對椎-基底系統動脈粥樣硬化與WML 的關系進行探究，結果顯示基底動脈系統狹窄患者的腦室周圍白質高信號更明顯， 與皮層下白質高信號存在相關性。 然而，Boulouis[14]等進行相關研究，結果與上述研究存在差異，其對出血性卒中患者研究后發現，顱內動脈粥樣硬化（鈣化或狹窄）與腦小血管病的嚴重程度不相關， 并且認為腦小血管和大血管的動脈粥樣硬化是兩個獨立的病理過程。 鑒于以上研究結論與其他結論相違背，我們考慮造成此差異的原因可能為：①不同研究納入人群的種族等差異較大， 相關混雜因素相對較多； ②缺血性卒中及出血性卒中對于患者血流動力學影響不同；③需排除是否存在惡性高血壓、動脈瘤等其他相關危險因素的干擾。

2.2 頸動脈粥樣硬化

頸動脈粥樣硬化與腦小血管病各類亞型的相關性研究相對較多，結論基本趨向于一致性。 翟菲菲[15]等在我國北京市順義地區進行了為期3 年的前瞻性研究， 共納入了1 787 人參加基線評估，其中1 323 人完成頭部MRI 檢查，同時評估多級大血管（包括主動脈、頸動脈、顱內動脈），多種病變類型（動脈粥樣硬化、動脈彈性及動脈迂曲擴張）與多種傳統血管病危險因素相關性，研究結果顯示在調整年齡、性別等危險因素后，頸動脈粥樣硬化斑塊和WML 存在明顯相關，并且頸動脈內中膜厚度（carotid intima-media thickness,cIMT）僅與WML 相關，與LI 和腦萎縮之間未見明顯相關性。 Lucatelli[16]等一項回顧性研究同樣證實了此結論， 他發現cIMT 的變化與WML 體積之間存在顯著相關性，并且cIMT 可作為腦血管病風險預警的重要標志。 David Della-Morte[17]等人在無卒中人群的北曼哈頓研究隊列中探究了cIMT 和WML 的相關關系， 研究共納入1 229 名受試者， 探究連續測量的cIMT 與WML相對顱腔體積比值之間的相關性， 從FLAIR 序列測量得到WML 體積，經校正社會人口統計學及相關血管危險因素等混雜因素后得出結論在卒中和認知功能障礙高風險的老年人和西班牙裔人群中，較大的cIMT 與腦白質損傷負荷相關， 且獨立于人口統計學和傳統血管危險因素的影響。 Ammirati 等僅對頸動脈狹窄程度為輕中度的患者進行研究，結果顯示WML 與頸動脈狹窄程度存在相關性[18]。Demitas H[19]等研究結果顯示頸動脈粥樣硬化或由此導致的頸動脈狹窄程度越重，WML 病變程度也越重。 趙芳芳[20]對198 例腦小血管病患者研究， 得出結論與上述內容基本一致。 她認為原因可總結為大動脈硬化影響血流動力學，隨之使供血區域低灌注狀態后出現缺血缺氧，進而導致WML 的產生。此外，有研究從兩側大腦半球WML 的差異性入手，觀察頸動脈狹窄患者WML 病變情況，結果發現頸動脈狹窄同側WML 病變更重、病灶體積較對側更大且差異具有統計學意義[21]。但截至目前仍存在部分研究持相反結論：高智玉等[22]人認為老年期WML 與頸動脈等大動脈粥樣硬化之間無明顯相關關系，考慮WML 為一種神經退行性變性疾病。

2.3 主動脈粥樣硬化

主動脈粥樣硬化（aortic atheroma,AA）是主動脈近、遠端及主動脈弓的動脈粥樣硬化改變， 多數研究采用經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography,TEE）評估AA 病變程度。 劉改玲等[23]研究發現主動脈彈性下降與WML 和LI 相關。 此外還有Tae-Jin Song 等[24]關于此方面的研究同樣支持此結論。 他們連續入組了737 例急性缺血性腦卒中患者，均完成TEE 和MRI 檢查，同時將AA 亞型分為復雜主動脈斑塊（CAP）和單純主動脈斑塊（SAP），分別評估腦小血管病中CMBs、WML、PVSS 等各亞型和腦小血管病負擔總得分，進而評估主動脈粥樣斑塊的存在及負荷與腦小血管病各個亞型間的關系。 研究結果顯示[6]，在269 例（36.4%）患者中發現了一種或多種腦小血管病。經多變量分析，AA 患者相較于無AA 的患者WML 比例明顯增高， 結果證實AA 患者不僅常與腦小血管病共存，而且通過評估腦小血管病總評分發現其負荷也相對較高。 與無AA 患者相比，AA 患者存在嚴重WML 的情況較多。此外，在AA 亞型中，CAP 患者有較多的重度WML。劉改玲等[23]的研究也得出同樣的結論，證實AA 患者經常伴有腦小血管病， 并且急性腦梗死患者中的AA 患者與WML 之間存在明顯相關性。 鑒于主動脈較顱內動脈及頸動脈到腦組織的相對距離更遠， 故猜想主動脈粥樣硬化導致腦小血管病亞型-WML 形成及發展的機制為AA 的發生及進展將增加動脈僵硬度，而動脈硬化可增加脈壓，由此將加重全身范圍動脈高血壓性損傷， 影響血管內膜結構及功能，因為腦血管相較于其他系統血管阻力低，故容易受到脈壓增加的影響形成WML 等腦小血管病。

3 總結與展望

WML 起病隱匿、進展緩慢，若非出現相關癥狀或體檢等進行相關檢查極易被忽視， 但由此將帶來沉重的經濟壓力及負擔。 隨著大小血管病變的關系被不斷挖掘，目前研究基本支持WML 與顱內外動脈粥樣硬化之間存在相關性這一結論，但部分觀點仍頗有爭議。 此外，動脈硬化病變不僅累及單個部位血管， 多數患者存在兩個或多個部位動脈損害（多血管床損害），基于目前關于大小血管病之間的研究結論，則WML 等腦小血管病亞型或混合型是否與多血管床動脈粥樣硬化損害存在相關性？ 病變同時累及大小血管系統的患者有無其他特殊發病機制或其他非傳統性血管病危險因素？ 截至目前尚未發現相關研究及確切結論， 故對大小血管系統疾病相關性及二者間交互作用的研究亟待完善，由此進一步明確WML 等小血管系統疾病的機制、盡早指導診療及改善愈后。