關于COL3A1 基因的研究進展

胡琦，姜洪偉

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特；2. 內蒙古人民醫院，內蒙古 呼和浩特）

0 引言

雖然目前的醫療水平對很多疾病還沒有完全攻克，但是目前很多的醫生和學者從致病基因的角度入手，對很多疾病的發生發展有了更進一步的了解，一些疾病通過基因的角度被人們所重新認識。COL3A1 基因為一種膠原基因，盡管現在對于該基因的研究還只是冰山一角，但也有研究已經證實了COL3A1 基因與結腸癌、膀胱癌、食管癌、黑色素瘤等多種腫瘤以及血管相關疾病的發生及以后有關。

1 COL3A1 基因概述

COL3A1 基因是一種膠原基因，當前已知的膠原蛋白一共有29 種，主要分為基底膜型和間質型兩大類。基底膜型膠原可通過產生血管生成抑制因子抑制腫瘤新生血管的形成[1]，而間質型膠原則可通過促進上皮間質轉化的方式，誘發腫瘤細胞的侵襲及轉移[2]。它是中空器官的主要結構成分，如大血管、子宮和腸。膠原的其他功能還包括與血小板在血凝級聯中的相互作用，它也是傷口愈合中的一個重要的信號分子[3]。

COL3A1 基因為間質型膠原基因，編碼膠原蛋白的α-1(III)鏈，又稱III 型膠原蛋白的α-1 鏈，主要存在于細胞外基質中[3]，由細胞作為前原膠原合成，在人體內皮膚、血管內膜、肌肉等結締組織中含量豐富。COL3A1 基因全長約 44 kb，有 52個外顯子，位于人2 號染色體q24.3 ～ q3區域。COL3A1 基因存在明顯的多態性，具有多種等位基因[4]。Ⅲ型膠原缺乏會導致機體內與結締組織相關的結構穿孔、撕裂、折斷甚至破碎，細胞外基質蛋白合成和降解的失衡，從而可以導致一些血管相關疾病，嚴重影響患者的生存率。

2 COL3A1 基因與疾病

2.1 COL3A1 基因與血管相關疾病的關系

Ehlers-Danlos 綜合征是一種遺傳性結締組織疾病，目前COL3A1 可引起Ehlers-Danlos 綜合征這個觀點已被眾多學者[5-7]證實。Ⅲ型膠原作為中空器官的主要結構成分，如大血管、子宮和腸。COL3A1 基因突變可導致血管型Ehlers-Danlos 綜合征(vEDS)。這是EDS 最嚴重的一種形式，因為病人經常因大動脈破裂而突然死亡[3]。但Shalhub Sherene[8]等人通過2000年至2015年vEDS 診斷的多家機構數據進行了橫向的回顧性研究，認為并非所有的COL3A1 基因變異都會引起Ehlers-Danlos 綜合征，準確的診斷需要進行多方位的評估。ROBERTSON E 等人[9]認為COL3A1 基因還可能是引起胸主動脈瘤的原因之一。

2.2 COL3A1 基因與惡性腫瘤的關系

ZHANG X， LIU H 等[10-11]發現異羥肟酸可以通過下調COL3A1 高表達而降低肺部成纖維細胞的癌變風險。COL3A1 的膜上受體 GPR56 與其相互作用可抑制神經元的移行，并且 GPR56 下調表達可促進黑色素瘤細胞的轉移[12-15]。國外還有學者發現一些小分子RNA 可以COL3A1 為直接或間接靶點來調控并參與一些疾病的發生發展過程，QIU F[16]等人發現mir-29 a/b 可以以 COL3A1為直接靶點來促進鼻咽癌腫瘤的遷移及侵襲。此外，LUNA C[17]等人通過一系列生物信息學方法發現mir-29 b 可負調控參與細胞外基質（ECM）合成。他們發現在慢性氧化應激條件下，miR-29b 的下調可能導致幾個ECM基因的表達增加，其中包括了COL3A1 基因；并且認為氧化應激誘導的ECM 在小梁網細胞（TM）中的沉積是青光眼眼壓升高的相關因素。SUB[18]等學者通過生物信息學實驗證實了膠原蛋白III 型是let-7d 的直接靶基因，let-7d 至少可以通過靶向COL3A1 部分抑制腎細胞癌的生長、轉移和腫瘤巨噬細胞浸潤。我國學者王頡[19]使用免疫印跡（Western blot）法檢測COL3A1 的蛋白質表達水平及Akt/m TOR 通路蛋白質水平的變化，發現與配對的正常組織相比，結腸癌中COL3A1 的轉錄水平明顯增高，且轉錄水平隨腫瘤惡化程度的增高而增加，表明COL3A1 在結直腸癌中發揮促腫瘤生長的作用。Wang Xiao-Qing[20]等用組織芯片免疫組化分析(n=90)表明，與正常組織相比，結直腸癌上皮細胞而非基質細胞中COL3A1 顯著上調。Hanley Christopher J 等[21]利用多光子激光掃描顯微鏡和二次諧波發電來識別改變的膠原纖維結構內的腫瘤基質，發現在食道和結腸直腸癌中，拉長的膠原纖維與較差的臨床結果顯著相關。Becky K[22]發現Col3 通過調節基質組織，包括纖維膠原和肌成纖維細胞的密度和排列，而抑制了乳腺癌微環境的前致癌作用。Yuan Lushun 等學者[23]通過共表達分析，發現COL3A1 與膀胱癌的進展和預后相關，這可能與通過調控MAPK 信號通路導致預后不良有關。Engqvist Hanna[24]等人使用免疫組織化學染色法檢測了29 組與卵巢癌相關的基因，并使用 Kaplan-Meier 生存分析，發現COL3A1 表達與上皮性卵巢癌患者的總生存期縮短相關。

2.3 COL3A1 基因與其他疾病的關系

近年來關于盆腔器官脫垂與COL3A1 基因多態性之間的相關性存在爭論，III 型膠原的遺傳變異可能破壞女性盆底的支持結構，從而有利于盆腔器官脫垂。但Teixeira Fernando Henrique[25]等人通過聚合酶鏈反應擴增了包括rs1800255 多態性在內的DNA，用AluI 限制性內切酶進行酶切以區分G 和A 的變異。發現COL3A1 基因中單核苷酸多態性G / A rs1800255 編碼區與盆腔器官脫垂無關，不是引起盆腔臟器脫垂的危險因素。楊夏楠[26]等人對盆腔器官脫垂與COL3A1 基因多態性做了Mate分析，結果顯示二者之間無明顯相關性。Samokhin Andriy O[27]等學者通過生物信息學分析認為NEDD9 可以增加COL3A1 基因的表達，從而引起致病性血管纖維化的關鍵的醛調節節點的上調，進而引起肺動脈高壓。Wang Ruizhe[28]等通過生物信息學分析發現長鏈非編碼RNA DNM3OS 可以通過下調COL3A1 基因而使TGFβ1 基因的表達增加，從而顯著調節前列腺基質細胞(PrSCs)，引起良性前列腺增生。Cortney R[29]等人收集了克羅恩病(CD) 患者的血漿樣本，并采用酶聯免疫吸附法測定COL3A1 基因的表達，經統計學分析發現在晚期的腸道狹窄克羅恩病患者中，COL3A1 的血漿濃度明顯升高，由此認為COL3A1 可引起克羅恩病患者的腸道狹窄。孔月[30]等前期通過高通量二代測序，發現原發性卵巢功能不全（POI）患者卵巢皮質組織中COL3A1 的表達明顯低于正常卵巢皮質組織,然后通過RT-PCR 法檢測不同卵巢功能儲備患者的顆粒細胞中lnc-GULP1-2:1/COL3A1 的相對表達水平。結果顯示多囊卵巢綜合征（PCOS）患者顆粒細胞中COL3A1 的表達明顯高于正常對照組,在卵巢儲備功能不良（DOR）患者中的表達水平相對較低。由此認為COL3A1 的表達水平可影響卵巢細胞的功能。

3 結論

COL3A1 基因作為編碼膠原的一類基因，主要參與血管內膜細胞的發生，其高表達也與許多腫瘤的發生有關，甚至可以作為一些惡性腫瘤的標記物。但現在人們對該基因及該類型的基因的了解仍是滄海一粟，還有很多的問題值得我們進行更深的探索。