骨科全髖或全膝關節置換術后靜脈血栓栓塞的防治現狀

鄧高用，區德炎，趙利民，王寧，蘇士濱，肖榮馳

（桂林醫學院附屬醫院,廣西 桂林）

0 引言

靜脈血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）是骨科手術中最常見的血管并發癥，發病率升高，甚至產生較高的死亡率[1]。雖然在多數手術后均可發生VTE，但骨科患者VTE 的發生率要高得多，而髖關節和膝關節置換術的接受者尤其強調預防的重要性[2]，診斷后的肺栓塞（PE）死亡率可能高達30%，尤其是在老年人群中[3]，有研究表明[4]，在患者經歷髖、膝關節置換手術后，如果不采取預防措施，深靜脈血栓形成（DVT）的發生率可高達84%，而無論患者是否出現DVT 癥狀。

髖關節和膝關節置換術后導致高凝狀態的潛在機制復雜。肢體的物理處理，骨準備和軟組織處理可能會引起局部血管內皮壁損傷。術后活動性降低可能導致靜脈血液淤滯。另外，局部組織損傷可導致炎癥級聯反應，引起暫時的高凝狀態[5]。目前由于髖關節和膝關節置換術患者有靜脈血栓栓塞并發癥的高風險，故全關節置換術后患者普遍接受應用化學藥物進行抗凝治療。而目前最新的可用于手術后VTE 化學藥物的實用性和有效性不盡相同，目前流行的化學藥物包括低分子量肝素（LMWH），阿司匹林，維生素K 拮抗劑，Xa 因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑。除阿司匹林外，所有這些藥物均作用于凝血級聯反應中的特定因素。但是，對于臨床醫生來說，臨床上幾乎沒有相關可用于治療術后VTE 的數據。在本綜述中，我們將討論常用的化學藥物作用機制，并介紹其在預防治療髖關節和膝關節置換術后VTE 的一些特點。

1 Xa 因子抑制劑

Xa 因子抑制劑通過與Xa 因子結合后（間接或直接的方式），可防止凝血酶形成。另一方面，間接因子Xa 抑制劑通過與一種絲氨酸蛋白酶抑制劑抗凝血酶（AT）結合而阻礙凝血酶形成，而它們的結合在AT 的活性位點通過構象變化來增加了對Xa 因子的親和力[6]。Raskob 等進行兩項雙盲試驗進行了匯總分析，使用阿哌沙班較依諾肝素發生VTE 病例更少，出血病例也沒有明顯增加[7]。Erikson等[8]在一項針對擇期全髖和全膝關節置換術進行的三項單獨研究的匯總分析中，得出的結論是，在預防有癥狀的靜脈血栓栓塞和全因死亡率（不增加大出血）方面，利伐沙班更有效。我國學者[9-15]一系列研究也發現，患者在臨床上行髖、膝關節置換術后，應用利伐沙班可作為VTE 防治的優選藥物。

2 直接凝血酶抑制劑

直接凝血酶抑制劑直接與凝血酶結合并阻斷其在底物之間的相互作用。凝血酶分子具有三個與底物結合的結構域：活性位點和兩個外突。Exosite 1 是纖維蛋白的位置，可將肽定向到活性位點。而外位蛋白-2 主要是肝素結合域。這類抑制劑中的幾種藥物選擇性結合這些域中的一個或兩個。二價藥物既可以結合到活性位點，也可以結合到異位點1，而單價藥物（如達比加群（Pradaxa））僅結合到活性位點，從而破壞了底物凝血酶的相互作用[16]。Ginsberg 等人[17]在接受單側全膝關節置換術的患者中進行了一項雙盲隨機試驗中發現達比加群盡管比每天一次的依諾肝素有效，但與每天兩次的依諾肝素治療相比，療效較差。最近的一項對照研究[18]顯示，在發生VTE 的高齡患者中，服用低劑量達比加群酯總有效率更高（90%以上），且治療隨訪過程未觀察到明顯不適。由此看來，低劑量達比加群酯對于高齡VTE 患者來說顯得更加安全有效。

3 低分子量肝素

低分子量肝素（LMWH）是天然肝素的衍生物，肝素是由抗炎細胞產生的抗凝劑。例如依諾肝素（Lovenox）和達肝素（Fragmin），通過結合并誘導AT 構象變化，與間接Xa因子抑制劑的作用相似,該復合物增加了對因子Xa 的AT親和力，從而防止了凝血酶從凝血酶原的形成。與肝素激活的AT 不同，LMWH 激活的AT 僅抑制因子Xa，而不抑制凝血酶和因子Xa[16]Salazar 等人[19]認為在行髖關節或膝關節置換術后，在預防術后靜脈血栓栓塞癥方面，直接凝血酶抑制劑與維生素K 拮抗劑一樣有效，但是，它們顯示出更高的全因死亡率比并導致更多的出血病例。

4 維生素K 拮抗劑

維生素K 參與多種生化途徑，包括凝血級聯反應,該輔因子是各種氧化還原反應所必需的，形成維生素K 環氧化物和凝血因子內的谷氨酸殘基羧化。級聯內的許多凝血因子（如II、VII、IX 和X 因子）發揮其功能都需要進行γ-羧化作用。通過干擾維生素K 和維生素K 環氧化物的循環相互轉化而使維生素K 拮抗劑發揮作用。諸如華法林（Coumadin）之類的拮抗劑可阻止維生素K 環氧化物再生維生素K，從而阻礙了級聯反應進行所需的凝血因子的γ-羧化[20]。Huang, R.C 等[21]的一篇回顧性研究表明，即使在發生VTE 風險較高的患者中，在預防髖和膝關節置換術后的VTE 方面，華法林并未比阿司匹林有效、安全，接受華法林治療的VTE 患者中關節假體感染和死亡率顯著更高。在多變量分析中，華法林是高危VTE 患者中VTE和死亡率的獨立危險因素。

5 阿司匹林

與上述抗凝劑不同，阿司匹林不參與凝血級聯反應中的步驟。阿司匹林通過乙酰化環氧合酶-1（COX-1）的絲氨酸殘基，不可逆地抑制血小板的聚集，該酶催化花生四烯酸向前列腺素H2 的轉化以及隨后的血栓烷和前列腺素的產生。COX-1 中絲氨酸殘基的乙酰化會使酶失活，并阻止底物進入其催化位點。結果，血小板不再能夠聚集。這種抗血小板作用可以持續約7 至10 天[3]。安德森等進行了一項多中心隨機對照試驗，結論表明，在全髖關節置換術后預防VTE 方面，使用阿司匹林延長預防28 天的安全性與達肝素一樣安全，且不遜于達肝素[22]。劉澤鵬[23]發現較之低分子肝素鈉，阿司匹林在抗凝效果及術后出血等并發癥并無明顯優勢，但阿司匹林制備技術成熟而且口服治療，且經濟成本低，在防治VTE 方面有一定優勢，是髖、膝關節置換術后抗血栓治療的重要組成部分。

6 討論

骨科髖、膝關節置換術后VTE 的預防治療藥物在過去幾年突飛猛進，研究人員也在不斷推動及發現新的治療藥物，目前已經在體內和體外進行了嚴格的研究。而對已發布的這些藥物，這些豐富的研究信息需要對比性研究來比較藥物作用之間的一些差異。目前越來越多關于VTE 的預防治療藥物的研究已發布，但缺少較權威的指南來規范臨床醫生的用藥。我們需要在臨床用藥中應用更嚴格的標準，考慮各個方面的因素（如患者經濟條件以及其他抗VTE 的物理治療措施等），這將有利于患者和整個社會。