中性粒細胞與淋巴細胞比值與高血壓患者靶器官損壞的研究現狀

余豹，李琳

（1.青海大學，青海 西寧；2.青海大學附屬醫院心血管內科，青海 西寧）

0 引言

高血壓是常見的疾病之一，以原發性居多。據最新流行病學調查顯示我國居民的知曉率較以前有提升，但在治療率、控制率上面仍然不佳[1]。眾所周知，如血壓控制不佳，其常常伴隨心臟、腦、腎臟、視網膜等器官的功能性及器質性的改變以及脂質及代謝的紊亂。有數據表明2010年我國因高血壓死亡共204.3 萬人，占全部死亡的24.6%，占慢性病死亡的29.1%。在所有心血管病死亡中，64.0%是由高血壓造成的[2]。大量數據表明，高血壓患者的靶器官損壞和心腦血管意外與炎癥有關。NLR 是白細胞的兩個亞型 (中性粒細胞和淋巴細胞) 計數之比，可作為機體炎癥反應和氧化應激反應的炎癥標志物。其中，中性粒細胞可以反映人體的炎癥狀況，通過增強促進氧化劑和凝血因子的釋放，從而導血管內皮損傷和血小板聚集。現對NLR 與高血壓患者靶器官損壞的研究現狀進行概述。

1 NLR 與冠心病

冠心病是由多種機制共同導致冠狀動脈狹窄或阻塞，所致心肌缺氧、缺血。動脈粥樣硬化作為其中的重要機制之一，炎癥參與動脈粥樣硬化，并作為核心因素。動物模型表明，動脈粥樣硬化斑塊中，活化的巨噬細胞產生趨化因子，最終導致中性粒細胞遷移至病變部位[3-6]。體外實驗表明，隨后中性粒細胞通過內皮層的遷移可由氧化低密度脂蛋白(oxLDL)介導，通過增加內皮收縮和上調細胞內粘附分子-1(ICAM-1)[7]。另一項研究表明，中性粒細胞的消耗減少動脈粥樣硬化的形成，可能是通過減少斑塊內的凋亡和炎癥[6]。然而，中性粒細胞及其介質同樣也會出現在動脈粥樣硬化的患者之中[8]。機體進入病變狀態，中性粒細胞釋放顆粒蛋白：CAMP 和AZU1 刺激炎癥單核細胞的集聚[9]。AZU1 先沉積在內皮細胞上，并觸發單核細胞阻滯和內皮粘附分子的上調。基質金屬蛋白酶8 破壞膠原，因此與斑塊不穩定有關[10,11]。髓過氧化物酶催化過氧化氫轉化為次氯酸，進而將胺氧化成有毒的氯胺，從而改變脂蛋白的功能[12]。除了顆粒蛋白外，中性粒細胞釋放ROS，可激活內皮細胞，吸收額外的中性粒細胞，氧化LDL，并導致斑塊易破裂[13]。在動脈粥樣硬化中，中性粒細胞很容易發生凋亡，從而釋放出一種多肽混合物，增加單核或巨噬細胞向病變的遷移，以吞噬凋亡細胞。血栓形成過程中，中性粒細胞也起到重要作用[14]。在激光誘導的內皮損傷的小鼠實驗中，已經表明中性粒細胞是最先到達損傷部位，甚至比血小板更早[15]。值得注意的是，抑制中性粒細胞與損傷部位內皮的結合可減少了組織因子（TF或 FIII）的存在，組織因子是外源性凝血級聯反應的主要啟動因子。進而可降低凝血級聯、纖維蛋白生成和血小板活化的最終產物。此外，中性粒細胞衍生蛋白酶組織蛋白酶G 和彈性蛋白酶降解組織因子途徑抑制劑(TFPI)，是TF 的主要抑制劑，從而促進凝血[16]。此外，中性粒細胞能夠通過產生ROS 來激活血小板。因此，中性粒細胞在細胞聚集、遷移、斑塊的不穩定性及血栓形成中起重要參與者。

如上所述，中性粒細胞促進動脈粥樣硬化血栓形成的過程，進而可能增加導致急性心肌梗死。已有數據表明，高NLR 與心血管疾病的發病，病變程度以及預后的相關度不斷提升。Sun 等[17]人的研究結果表明：入院時NLR升高是80歲以上住院高血壓患者90 天內死亡的獨立預測因素。隨著NLR 增加，死亡的發生率增加（第三分位數：RR=9.646，P=0.041，第四分位數：RR=16.451，P=0.007）。ROC分析發現入院NLR 高于2.97 可預測死亡率，靈敏度92.6%，特異性為52.5%（AUC=0.714，P=0.00）。在發生嚴重的冠狀動脈閉塞后，同時伴有心肌缺血及胸痛的表現的3 到6 小時內，早期再灌注是治療的標準。但是再灌注也損壞心肌，增大梗死面積。Litt 等人通過對全血中，中性粒細胞缺少的缺血心肌進行再灌注，發現無中性粒細胞的再灌注可減少梗死面積，繼而確定中性粒細胞是再灌注損傷的關鍵介質[18]。但在實際中，如果再灌注，死亡或受損的心肌以及受損的細胞外基質釋放信號，吸引和激活中性粒細胞。最初，這有助于心肌修復，因為中性粒細胞吞噬壞死組織，并使單核細胞進一步降解受損組織。被激活的中性粒細胞釋放的脫顆粒蛋白和活性氧也會破壞完整的細胞和細胞外基質，激活內皮細胞，趨化更多的中性粒細胞，進而可能增大梗死面積[19]。此外，中性粒細胞介導的單核細胞的趨化被認為是有害的，因為有研究表明心肌梗死后單核細胞的聚集增加使小鼠動脈粥樣硬化加速。Ayca 等研究表明，STEMI 患者的支架血栓形成與NLR 成正相關。NLR＞4.8 對于預測支架血栓形成的敏感度和特異性分別為56%和68%，NLR＞4.9，對于預測院內死亡率的敏感性和特異性分別為70%和65%[20]。在186例穩定型心絞痛患者的研究中，NLR＞2.7 與高SYNTAX評分相關。與SYNTAX 評分一樣，GENSINI 評分用于評估CAD 的復雜性和嚴重程度[21]。在2967例CAD 和非571例CAD 患者中，NLR 被證實是高Gensini 評分的預測因子；NLR＞2.04 可高度預測CAD 的存在（OR：1.18,95%CL1.09-1.27,P=0.009）[22]。因此，NLR 可能對于單一指標而言，更具有意義，但對于臨床診斷及治療預測，其仍需要大樣本的數據去收集及分析。

2 NLR 與心律失常

炎癥和氧化應激導致心律失常，已被大部分學者所認同。而心房顫動（AF）作為心律失常的常見之一，其有嚴重的并發癥，如卒中等。Bruins 等人首次發現心房纖顫與體外循環手術的關系。他們發現炎癥標志物(白細胞介素-6 和c 反應蛋白) 的峰值與術后房顫的發生有關[23]。Gibson 等人證明術前和術后NLR 升高均與術后房顫相關[24]。在單純性房顫患者的組織學基質中，可見心房的炎癥改變，從而強調了炎癥在房顫中的作用[25]。最近對2766例患者的11 項研究的薈萃分析表明，NLR是房顫的一個強有力的預測因子[26]。Berkovitch 等對21118 名無房顫進行為期7.5±5年的隨訪中，首次年度隨訪時計算其血清NLR，并分為低NLR（NLR＜2.83）和高NLR（NLR ≥2.83），經過校正COX 回歸分析表明，NLR 每增加1個單位，首次發生AF 事件的風險顯著增加14%（95%CL[1.06-1.23]，P＜0.001），死 亡 風 險 增 加20%[27]。NLR 升高與低溫消融后房顫復發率增加之間的關系最近也有報道。NLR ≥5.6 強烈預測射頻消融后房顫的復發[28]。然而，NLR 未能預測電復律成功后房顫的復發[29]。在一項回顧性研究中，Chatterjee[30]等人的研究表明，在接受經皮冠狀動脈介入治療的病人中，術前白細胞計數升高、中性粒細胞增多和NLR 升高是室性心律失常的重要預測因素。

3 NLR 與腦卒中

急性缺血性中風(AIS)會導致局部腦損傷，從而激活大腦和周圍的免疫細胞，炎癥反應涉及 AIS 的所有階段。缺血組織釋放趨化因子和細胞因子，并趨化外周循環白細胞[31]。在白細胞中，發現中性粒細胞是一種重要的介質并加劇缺血性腦損傷[32]。早期中性白細胞增多已被確定與較大的梗死體積和卒中嚴重程度增加相關[33]。淋巴細胞也浸潤缺血組織并介導炎癥反應。一些研究者已經證明，較低的淋巴細胞計數與 3個月時功能結局較差相關[34]。最近，NLR 顯示可預測 AIS 患者的短期結局。在臨床模型，中性粒細胞一直被認為是有害的。在臨床前模型中，在誘導大腦中動脈阻塞前抑制或耗盡中性粒細胞可減少梗死體積并改善功能預后[35]。24 小時內增加的中性粒細胞計數與更大的梗死體積和更差的功能預后相關。根據臨床和臨床前模型的數據，幾項臨床試驗評價了 AIS ，使用抑制中性粒細胞向大腦遷移的化合物，但所有這些試驗均未顯示 AIS 結局的改善。此外，一些研究已顯示不良事件增加，包括感染和出血轉化率增加。臨床試驗中的一個潛在缺陷是忽視相對于卒中發作的給藥時間[36-38]。中性粒細胞-淋巴細胞比率(NLR)已被廣泛報道為AIS 的預后生物標志物，在AIS 后，NLR 與梗死體積增加和相關功能減退相關。Ashley 等研究表明，在急性腦卒中后48-72小時內，相對于淋巴細胞計數較高，中性粒細胞計數較低應被認為是一個有利的卒中預后的預測因子。相反，在急性腦卒中后48-72 小時，相對于低淋巴細胞計數，高中性粒細胞計數應該被認為是一個較差的卒中預后的預測因子。在AIS 術后48-72 小時內，中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)被認為是預測預后的最強指標。結局不良組的 NLR（8.68±0.93）顯著高于結局良好組（4.5±0.51，P=0.009）和對照組（4.33±0.66，P＜0.001）。48-72 小時NLR ≥4.58 的患者出現不良結局的可能性是NLR＜4.58的AIS 患者的5.58 倍。有研究表明，當評價 AIS 患者作為血管內治療的候選者時，NLR（一種容易獲得的生物標志物）可能是風險分層的臨床有用指標[39]。對116例患者進行研究，平均基線NIHSS 評分為17，90 天mRS 評分為4。在控制年齡、IVtPA 治療和血管再通后，NLR 與mRS 之間存在顯著相關性 (P= 0.02)。NLR ≥5.9，可預測90 天時的不良結局和死亡[40]。針對其危險因素及不良結果的研究, 不同的研究結果尚未完全統一, 需要大樣本數據去進一步證實。

4 NLR 與腎功能不全

腎血管病變的程度與高血壓程度及病變密切相關。炎癥引起腎血流動力學的改變，這種改變可以持續數小時甚至數年[41]。雖然在慢性腎臟病的所有階段都可以看到免疫系統的足跡，但其確切的潛在機制尚不清楚。炎癥是由免疫細胞在損傷部位的浸潤和積聚引起的，可導致可溶性介質或細胞因子對局部細胞應激的釋放[42]。炎癥介質與腎功能不全的相關性取決于炎癥的持續性、病理狀態和炎癥部位。持續的無菌性炎癥與肌纖維母細胞、肥大細胞、巨噬細胞等促纖維化細胞的積累有關，最終導致細胞外基質和腎纖維化的產生。組織損傷導致DAMP分子釋放，可能激活TLRs，從而放大炎癥過程和組織重塑。研究表明，通過刺激促炎介質的產生，研究表明 TLR-2 和 TLR-4 在炎癥和纖維化發展中的重要性，通過刺激促炎介質的生成，如 IL-8、TNFα。NLRP-3 炎性小體可識別腎臟疾病中的ROS、尿酸、ATP、核酸和細胞外基質成分等報警信號。在這種情況下，腎臟炎癥最終導致腎血流量和清除率下降。另一方面，GFR 的降低會導致尿毒癥毒素的積累，這些毒素會通過產生晚期糖基化末端(AGEs)影響免疫系統，而晚期糖基化末端是一種非酶化的糖基化和氧化蛋白，與糖尿病相關的并發癥有關。AGEs 可顯著降低腎臟清除能力，并通過增加氧化應激促進炎癥反應。了解炎癥介質在腎臟血流動力學功能中的作用有助于設計這些患者的治療方案[43]。有研究表明在炎癥狀態下，白細胞造血功能的改變誘導造血干細胞產生骨髓偏倚祖細胞，導致粒細胞生成增加，淋巴細胞生成減少。在慢性炎癥中，硫酸吲哚酚可能導致骨髓中白細胞造血過程的異常和NLR 升高。硫酸吲哚酚誘導NLR 升高的另一個可能機制是交感神經系統的激活。在小鼠慢性可變應激條件下，交感神經纖維顯示在骨髓中釋放多余的去甲腎上腺素，通過 b3-腎上腺素能受體導致中性粒細胞和炎性單核細胞的輸出量增加。腎功能是心血管病人NLR 的一個重要決定因素。腎損害引起的NLR 升高是由骨髓造血過程的異常引起的。硫酸吲哚酚在這些過程中起著重要的作用[44]。

5 NLR 與眼底病變

長期的高血壓，如果血壓控制不達標的情況下，容易使視網膜中央動脈發生細動脈硬化。在眼底檢查可見到血管迂曲，動靜脈交叉處壓痕，嚴重者可有視盤水腫等。視網膜動脈發生硬化，從而可引起視網膜動靜脈疾病。在視網膜靜脈疾病中，視網膜靜脈阻塞(RVO)是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大常見疾病，如果不及時治療，可能會導致嚴重的眼部并發癥，最終導致視力下降[45]。視網膜靜脈阻塞涉，根據阻塞的位置，可能表現為視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）或視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）。有研究表明，局灶性和全身性炎癥通過誘導動脈粥樣硬化和全身性高凝狀態，在RVO 的發生發展中起作用[46]。NLR被認為是判斷全身炎癥反應和動脈粥樣硬化的預后指標。Dursun 等[47]人研究表明，較高的NLR 與RVO 的發生相關。高NLR 可作為鑒別RVO 風險的指標。NLR 預測RVO 的最佳截斷值＞1.89，靈敏度為72.5%，特異度為100%。

6 結語

NLR 對高血壓患者的分級和靶器官的損、預后等有重要意義，但是目前NLR 的尚有不全面之處，一些觀點仍是有一些分歧，同時如果患者的年齡，是否有感染、腫瘤、使用激素等其他情況，都會使NLR 出現波動；有些研究沒有制定標準的方案，造成一些結果出現偏倚，同時NLR 的使用范圍也有分歧。近年來，經過廣大醫務和科研工作者的不懈努力，關于NLR 在高血壓患者靶器官損壞的相關文章不斷發表，NLR 會將更加適應臨床，為臨床工作者提供輔助參考，使廣大患者受益。