25（OH）D 與糖尿病微血管病變關系的研究進展

胡敬謙，韋華

（1.右江民族醫學院，廣西 百色；2.右江民族醫學院附屬醫院，廣西 百色）

0 引言

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）因其各種血管并發癥造成致殘率、死亡率居高不下才是威脅人類健康的元兇。臨床上糖尿病血管并發癥（Diabetic vascular complications，DVC）分為糖尿病大血管病變（Diabetic macrovascular complications，DMVC）和糖尿病微血管并發癥（Diabetic microvascular complications，DMAP）兩種，后者常導致糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)、糖尿病神經病變(Diabetic neuropathy，DNE)等，諸多因素如性別、年齡、生活習慣、遺傳、血脂異常、血糖水平等與之相關[1]。多年的持續研究[2-6]表明維生素D 與全身多系統疾病相關，尤其作為機體內主要調節鈣磷代謝的類固醇激素之一，它在DM 發生、進展、治療和預防等方面均有密切關系。隨著研究[7]逐漸深入，關于維生素D 與糖尿病各種并發癥的延伸討論越來越多，研究顯示維生素D 缺乏與糖尿病并發癥發生、進展、治療等方面關系緊密。而以機體內維生素D 主要存在形式的血清25 羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25( OH) D]是目前臨床上檢測維生素D 水平的主要指標，也是客觀評價機體內維生素D 含量的最佳依據[8]。本文結合相關文獻，就25( OH) D 與DM 及其微血管并發癥關系的近況研究做一綜述。

1 25（OH）D 概述

維生素D 本身不具有生物活性，被血漿α- 球蛋白結合被轉運至肝臟后通過25-羥化酶催化成具有活性的25（OH）D，再經腎臟中的氧化酶-1α 羥化酶轉化為更有生理活性的1,25-二羥維生素D3[簡寫為1,25-(OH)2D3]來發揮作用[9]。25（OH）D 半衰期、濃度、穩定性強于1,25-(OH)2D3，故將血清25-( OH) D 水平作為衡量體內維生素D 營養狀況的最佳指標[10]。目前已知維生素D 在人體內所產生的生物學效能十分廣泛，不僅有抗氧化應激、抑制細胞增殖和新生血管生成、抑制 RAAS 系統等體內效應，還包含調節細胞介導的免疫應答、促進合成營養神經因子及減少蛋白尿等與之相關的反應機制[11]。所以除了調節鈣磷酸代謝的經典功能，維生素D 還具備保護血管、維持免疫、改善胰島素抵抗和降低慢性腎臟病患者尿白蛋白含量等作用[12]。日常生活中通常因日照時間減少、長期使用紫外線防護工具等造成維生素D 的缺乏。另外，因居住的地理緯度、季節的變化、室外活動的強度等也會對體內維生素D 的水平產生影響，所以維生素D 缺乏即使在正常人群中也并非少見。目前全世界維生素D 缺乏的人群約占三分之二，而在中國維生素D 缺乏更為普遍，尤其以老年人最為明顯[13]。當前國內外新近指南診斷標準將25（OH）D 濃 度＜20ng/mL、20～29ng/mL、≥30 ng/mL分別定義為維生素D 缺乏、不足和充足[14]，而有研究[15, 16]證實，糖尿病的發生和進展很可能與維生素D 的不足和缺乏密切相關，維生素D 缺失對其起至關重要的作用，但具體機制尚未闡明。

2 25（OH）D 與糖尿病微血管病變（DMAP）

近年來隨著維生素D 與DM 的相關性研究越來越多，包含DR、DN 及DPN 在內的DMAP 形成發展和25(OH)D之間的深度關聯性亦逐漸成為研究的核心。Herrman 等[17]提出相同DM 患者中血液25(OH)D 濃度＜50 nmol / L 的患者其大血管和微血管事件的累積發生率明顯高于濃度≥50nmol / L 的患者。另外，在調整了HbA1c、季節等相關干擾因素后，血清25(OH)D 濃度作為微血管病變發生的獨立預測因子的評價是必要的。我國學者李艷等[18]研究發現25（OH）D 水平在DMAP 與NDMAP 兩種人群中比較前者下降明顯，有直接證據證明維生素D 作為DMAP的獨立危險因素影響DMAP 的發生發展。高志欣等[19]發現T2DM 患者中任意一種或多種DMAP 都存在平均維生素D 水平缺乏，兩者之間的相關性極強，同時隨著維生素D 水平降低，T2DM 患者合并多種并發癥的發生率呈增高趨勢。趙艾蘋等[20]亦通過臨床數據歸納后發現25（OH）D 下降DMAP 發生幾率增加1.96 倍，且只要T2DM 患者合并任意一種糖尿病微血管并發癥其維生素D 水平即有明顯下降。越來越多的實驗研究證據表明，25（OH）D 與糖尿病微血管病變的關系密不可分。

2.1 25（OH）D 與糖尿病腎病（DN）

作為DM 最主要、危害最大的微血管并發癥，糖尿病腎?。―N）因形成終末期腎?。╡nd stagerenal disease,ESRD）造成患者生活質量急劇下降、經濟負擔顯著加重，已成為發達國家乃至全球重點關注及防治的主要原因[21,22]，也是DM 患者發病率和死亡率逐年增長的一個重要因素，所以早期檢查和預測對疾病的管理和延緩其發展研究作用極大。目前國內外研究均有證據提示維生素D 水平即25（OH）D 濃度高低與DN 的發生率及嚴重程度密切相關。我國學者李劍等[23]在研究中發現DN 患者其血清25（OH）D 水平與UAER 呈負相關，且同正常健康人群相比單純25（OH）D 濃度均表現出低水平，說明25（OH）D 與DN 的發生發展有一定關系。李文和等[24]發現除已證明T2DM 患者普遍存在維生素D 缺乏或不足（59.7%）之外合并DN 的患者維生素D 缺乏和不足則更為明顯（74.8%）；同時研究中維生素D 缺乏和不足者的DN 發病率高達36.2%，而正常維生素D 水平人群的DN發病率僅有18.1%，提示DN 的發病與維生素D 缺乏和不足存在關聯。外國學者Derakhshanian 等[25]在一項關于維生素D 與DN 關系的meta 研究分析中納入了從2009年至2014年共3919例DN 患者，其分析表明DM 患者患腎病的風險高低與血清維生素D 含量負相關，25（OH）D缺乏的DM 患者DN 易感率更高，而在治療上沒有進一步的證據表明補充維生素D 能以此減少DN 的發病率。

2.2 25（OH）D 與糖尿病視網膜病變（DR）

作為眼科常見的、主要的疾病，DR 是DMAP 最重要的表現也是T2DM 中危害較大的慢性并發癥之一，主要是隨病程進展成為增殖性糖尿病性視網膜病變（PDR）最后致盲[26]。目前以視網膜血管對高血糖初始反應為血管擴張和血流改變這一理論作為DR 發病機制的闡述，但具體發病機制仍需進一步研究明確。該變化引起視網膜代謝自動調節，隨著疾病的發展，毛細血管無灌注區的產生會引起新生血管的生長，最終發展為PDR。其病理改變是與氧化應激、缺氧、慢性炎癥腎素-血管緊張素通路、糖基化終末產物 (advanced glycation end products, AGEs)等因素[27]有關。Zhang 等[28]在一項共14 項觀察性、10 007名參與者被納入的關于DR 與維生素D 缺乏存在關聯證據的Meta分析中發現，維生素D 缺乏與DR 密切相關，同等維生素D 水平在DR 患者和NDR 患者中差異明顯，以此推測低水平25（OH）D 是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素，但補充維生素D 是否對防治DR 是否有效尚需討論。同時，我國學者王蓬竹等[29]在共8 項研究、2662例患者被納入的討論25（OH）D 與2 型糖尿病視網膜病變相關性的meta分析中表明，維生素D 缺乏的T2DM 患者DR 發病的風險增加，T2DM 合并DR 組較未合并DR組的25（OH）D 濃度降低，說明25（OH）D 與DR 的發生發展存在其相關性，結論值得肯定。胡婧等[30]研究討論中發現與非DR 組、NPDR 組及對照組相比，PDR 組的25（OH）D 均降低，分析可知25（OH）D 與DR 嚴重程度之間呈較明顯的負相關，兩者之間聯系緊密。而在治療方面，雖然朱燕妮等[31]在骨化三醇治療是否降低T2DM 患者DR 發病率的回顧性研究中發現，在定期觀察下相較于未服用任何維生素D 或相關制劑且存在維生素D 水平差異的T2DM 患者，早期服用骨化三醇的T2DM 患者DR 的發病率有顯著下降，提示給予維生素D 治療可以有效降低T2DM 患者患DR 的幾率。但絕大多數的臨床研究在關于維生素D 治療 DR 的療效評估上資料不足、缺乏有力的證據，該觀點還需進一步論證。

2.3 25（OH）D 與糖尿病周圍神經病變（DPN）

糖尿病神經病變（DNE）主要有周圍神經病變（DPN）、中樞神經病變（DCN）、自主神經病變（DAN）等類型，也是臨床上糖尿病的多發慢性并發癥之一，其中DPN 最為多見約占50%，該病變范圍以雙側對稱性者為主，其中約1/3 的DM 患者有遠端對稱性多發性神經?。╠istal symmetrical polyneuropathy, DSPN）。隨著病程發展約60%～90% 的DM 病人存在不同程度的神經病變, 其中30%～40%的病人無典型臨床癥狀[32]。嚴重DPN 患者隨病程進展易發生足部多發潰瘍并遷延不愈、痛溫覺持續減退最終形成糖尿病足（Diabetic foot，DF），終末期發展成壞疽而截肢，造成患者及其家屬身心的雙重痛苦。目前DPN 的發病機制尚未明確，但基本可確定的是：血管內皮功能障礙、多元醇途徑通量增加、轉錄核因子（nuclear factorkappa B，NF-κB）信號通路和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）均可能參與其致病過程[33]。同時該研究發現腸道微生物功能異常、抑制糖基化終產物受體（receptor ligand for advanced glycation endproducts，RAGE）的減少、周細胞的缺失及其介導免疫作用的障礙亦與之相關。而目前最新研究[34]提出，脂質代謝紊亂致Schwann 細胞病變、高血糖并氧化應激、炎癥因子釋放等因素也參與DPN 發病的可能，此外還有胰島素受體（IR）、內質網（ER）應激、葡萄糖轉運蛋白（GLUT）、離子通道等亦存在參與其中的可能性。近年來探索25 ( OH) D 與DPN 關聯性的研究越來越多，如來自意大利的學者Alamdari A 等[35]在一項探索研究中發現血清25（OH）D 濃度在調整所有研究變量后每上升1ng/mL 機體存在的神經傳導速度（NCV）損害及其嚴重程度分別降低2.2%和3.4%，提示維生素D 在DPN 的存在及嚴重程度中是獨立存在的因素，兩者呈負相關。我國孫田等[36]發現和T2DM 未合并DPN 組相比，T2DM 合并DPN組的維生素D 水平明顯偏低，表明合并DPN 的T2DM 患者其發生與維生素D 不足有一定的關聯。同時，吳玉潔等[37]在臨床研究中發現維生素D 缺乏與DPN 的致病率顯著相關，25 ( OH) D 越低DPN 發生風險越高，鄭靖潔等[38]也得出低濃度25 ( OH) D 系DPN 的危險因素、兩者存在密切關聯的類似結論。

在治療上雖然當前有研究[39]提到及時補充適量的活性維生素D 藥劑可改善DPN 的嚴重程度，提示維生素D在DPN 中起重要作用，鄭月月等[40]也在一項進行維生素D2 藥物對T2DM 的DPN 治療效果的多中心隨機單盲干預研究中發現，給予補充維生素D 治療結束1年后隨訪觀察，已治療的DPN 患者25（OH）D 濃度均顯著高于未治療組，機體各類神經傳導速度的提高值、達標率均高于未治療組，表明予以肌肉注射途徑下常規劑量的短期補充維生素D 相關制劑安全有效。但具體關于維生素D 及其類似物對于DPN 臨床療效評估的研究較少，尤其是劑量、劑型、療程等方面缺乏直接大量的臨床證據，需要持續探討維生素D 如何在最佳時機以何種劑型，何種劑量、持續多長時間治療DPN。

3 總結

綜上所述，血清25（OH）D 已經成為臨床上評估維生素D 水平的主要指標，而大量的研究顯示 T2DM 患者25（OH）D 指標普遍有下降趨勢即存在維生素D 的不足或者缺乏。隨著病情進一步發展，長期維生素D 缺乏與T2DM 及其并發癥尤其是DMAP 的發生發展密切相關。另外，目前有研究表明補充維生素D 可能延緩DM 及其并發癥的進展從而起到防治的積極作用，但關于治療上的詳細情況和相關證據仍不充分。如何正確有效使用維生素D 及其類似物來防治T2DM 及其微血管并發癥，尤其是對用藥方法、用藥劑量、服藥時間及藥物副作用上的研究仍有欠缺亟待深一步探究，為DMAP 的發生提供新的線索和方法，也為早期防治糖尿病微血管病變提供有效的臨床思路，促使糖尿病患者真正做到“改治為防”。